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禮來公佈Verzenio三期monarchE臨床試驗PRO患者報告結果
📌日前，禮來在 2021年第17屆聖加倫國際乳腺癌大會上，公佈了Verzenio（abemaciclib）聯合標準內分泌療法（ET），治療激素受體陽性（HR +）人類表皮生長因數受體2陰性（HER2-）高危早期乳腺癌（EBC）患者的三期monarchE試驗患者報告結果（PRO）。
📌該試驗是一項多中心、隨機、開放標籤的三期臨床試驗，招募的5637例高危HR+/HER2-早期乳腺癌（eBC）受試者來自全世界38個國家。試驗中，患者以1:1的比例隨機分配為2個試驗組，分別接受每日2次150毫克Verzenio聯合標準輔助內分泌療法，或單獨進行標準輔助內分泌療法。試驗中，患者需要接受2年治療期或直到達到停藥標準。在治療期結束後，所有患者會繼續進行5至10年的內分泌療法。
📌根據PRO患者報告顯示，monarchE試驗對比了接受Verzenio聯合內分泌療法和單獨接受內分泌療法療法的副作用、症狀改善和生活品質方面的療效差異。試驗達到了患者無侵襲性疾病生存（IDFS）的主要終點，試驗結果顯示，與標準內分泌療法療法相比，Verzenio聯合標準內分泌療法顯著降低了患者出現乳腺癌復發或死亡的風險。
📌報告顯示，Verzenio相關的副作用沒有對患者造成具有臨床意義的困擾。接受Verzenio聯合內分泌療法的患者中報告發生腹瀉的頻率更高。多數出現腹瀉的患者報告會表示輕微或有一些腹瀉症狀。與健康相關的生活品質，患者報告出現的內分泌症狀、疲勞以及潮熱、關節痛等反應，兩組治療組的情況相似。
📌接受中位隨訪19.1個月後，與標準輔助內分泌治療（ET）相比，Verzenio聯合標準輔助內分泌療法將乳腺癌復發風險顯著降低了28.7%（HR=0.713；95%CI:0.583,0.871；p=0.0009）。此外，禮來還在在治療期間（3個月起）和隨訪期間（安全人群，n=5591）進行了療效評估。總體而言，該部分患者依從性超過90％。
📌Verzenio是禮來開發的一款口服細胞週期蛋白依賴性激酶CDK4/6抑制劑，該藥物可以通過與患者體內CDK4/6蛋白的ATP結合位點相結合發揮抑制作用，阻斷Rb磷酸化和後續一系列反應的發生，從而阻止腫瘤細胞的DNA合成和增殖，達到治療的效果。目前為止，該藥物是唯一一種可以在統計學上顯著降低高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者癌症復發風險的CDK4/6抑制劑，Verzenio的試驗成功也標誌著CDK4/6抑制劑取得了一個重要的里程碑，分析人士認為Verzenio有潛力改變早期乳腺癌患者的治療方式。Verzenio的試驗仍正在進行中，試驗人員將繼續跟蹤患者情況進一步評估Verzenio的安全性和其他終點。
📌去年12月，該藥物獲得中國國家藥監局批准，商品名為Abemaciclib ，使得該藥物成為了繼輝瑞Palbociclib之後，中國內地獲批的第二款CDK4/6抑制劑。
#乳腺癌
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🔥實體腫瘤腦轉後，神藥PD-1到底入不入腦？

🔥惡性實體腫瘤如果發生了腦部轉移，則往往預示著預後比較差。腦部出現轉移灶對患者的生活質量、生存期有很大影響。因此出現腦轉移的患者需要及時採取治療措施。對於存在驅動基因突變的腦轉移患者，使用入腦效果好的靶向藥物可以獲得較好效果。

但是這類患者比例比較少，不是所有的患者都能有靶向藥物可以吃，也不是所有的靶向藥物都能入腦。為此神藥PD-1成為大家關注的對象，這種免疫檢查點抑製劑適合多種實體瘤，如它可以通過血腦屏障進入腦部，那麼可能會讓很多患者受益。但是PD-1是蛋白大分子藥物，這種藥物能通過血腦屏障嗎？
今天，癌度為大家編譯一篇最新的文獻，對多種實體腫瘤使用PD-1的入腦情況進行總結。

🔥為什麼PD-1入腦會成為一個問題？

🔥免疫檢查點抑製劑，主要是通過靶向PD-1，PD-L1和CTLA-4來鬆開腫瘤對免疫T細胞的抑製作用，激發免疫細胞的抗腫瘤活性。目前在多種實體腫瘤都展示了很好的療效，如果患者有效則可能會有非常持久的反應，有時達到臨床完全緩解（所有可見病灶消失）。
腦與人體其他器官不同，由於血腦屏障的存在。傳統的化療藥物難以透過血腦屏障，或者是即便是能通過一些，也不能達到有效的治療濃度。這也是全身性化療療法的局限之處。

非小細胞肺癌總體腦轉移風險是20%，乳腺癌是5%，腎細胞癌和黑色素瘤出現腦轉移的概率是7%。儘管基因分析表明轉移到腦部的病灶與原發灶有共同的基因變異，但通常會表達50%的新突變，涉及到CDK4/6、PIK3CA和mTOR、HER2、EGFR信號通路。

與化療藥物的作用機制不同，免疫治療通過恢復針對癌症的免疫反應而起作用。由於很多臨床試驗不允許新診斷或有症狀的腦轉患者入組，PD-1對於多種實體瘤腦轉移是否有效？這看起來仍是一個不能很好回答的問題。一切應該以具體的臨床試驗數據為準。

🔥非小細胞肺癌腦轉用PD-1有效嗎？

🔥大約有10%的肺癌會出現腦轉移，對於非小細胞肺腺癌患者，如果腫瘤病灶大於2厘米，以及存在EGFR、ALK、ROS1基因變異。
由於腦轉移患者會涉及到用一些激素藥物，這些是影響到免疫治療藥物的療效。為此多數臨床試驗是排除腦轉移患者。在比較大的臨床試驗中進行的亞組分析表明，PD-1抑製劑帕博利珠單抗（K藥）和PD-L1抑製劑阿替利珠單抗展示出部分療效。

一項前瞻性臨床試驗，評估了出現腦轉移非小細胞肺癌使用K藥的療效。患者不需要類固醇治療，腦轉移灶沒有症狀，大小在5到20毫米之間。結果表明PD-L1陽性表達（≥1%）的37名患者治療應答率為29.7%，2年總生存率為34%。但PD-L1表達為陰性的5個患者沒有一個有效的。

另外兩項在意大利開展的臨床研究表明，另一種PD-1抑製劑納武利尤單抗（O藥）二線治療鱗狀非小細胞肺癌時，腦轉移病灶的治療應答率為19%。中位無進展生存時間為4.9個月，中位總生存期為5.8個月。對於非鱗狀非小細胞肺癌，O藥的腦轉移病灶治療有效率為17%，40%的患者實現了病情的控制。

另外一項研究評估了出現了症狀的腦轉移患者用PD-1的情況，甚至包含需要用類固醇激素治療的病人。發現總體腦病灶的治療應答率為20.6%，但使用固醇類激素的患者預後較差。

為此，不需要類固醇類激素的腦轉移患者往往可受益於PD-1，PD-L1表達對療效的影響還不明確。此外PD-1與化療、抗血管生成靶向藥物的聯合可能會增加療效，關於這部分臨床試驗正在開展。

🔥腎細胞癌腦轉移後不要單用PD-1

🔥腎細胞癌包含透明腎細胞癌和非透明腎細胞癌。透明腎細胞癌有10%會出現腦轉移，預後往往是比較差的。

目前有的研究數據表明，如果腦轉移病灶從未接受過治療，使用PD-1的治療有效率比較低。不建議將PD-1作為腎細胞癌腦轉移的唯一治療措施，而是將其與放療等結合。

🔥黑色素瘤腦轉移使用PD-1效果明確

🔥大約有7-9%的黑色素瘤患者會出現腦轉移。如果是晚期的黑色素瘤，則發生腦轉移的概率高達40-50%，嚴重影響患者的預後。在免疫治療和靶向治療出現之前，出現腦轉移的黑色素瘤中位生存期僅為4個月。

如果存在BRAF基因突變，則患者可以使用針對BRAF和MEK基因的靶向藥物，這些藥物在腦轉移裡顯示出了療效。

伊匹木單抗是CTLA-4抑製劑，治療無症狀和有症狀的腦轉黑色素瘤，可以達到24%和10%的腦轉灶的治療應答率。如果將伊匹木單抗和化療藥物福美汀聯合，則無症狀和先前接受過治療的腦轉黑色素瘤患者的治療應答率達到40%。

帕博利珠單抗（K藥）對於未經治療的黑色素瘤腦轉移灶表現出活性，18個患者中的4個表現出腦轉移的治療應答，另外4名患者病情穩定。長期隨訪數據表明治療應答率為26%。

納武利尤單抗（O藥）單獨或與伊匹木單抗（Y藥）聯合時都展示出對黑色素瘤腦轉移灶的活性。無症狀或未經治療的患者使用O+Y用藥組合治療應答率為46%，單獨用O藥的治療應答率為20%，如果是出現症狀或腦膜轉移的患者單獨使用O藥物，則腦病灶治療應答率為6%。 CheckMate 204的II期臨床試驗評估了94個無症狀且未經治療的患者，使用O藥加Y藥的用藥組合，腦轉移灶的客觀應答率為56%（完全緩解率為26%，部分緩解率為30%）。很顯然，聯合PD-1和CTLA-4的這兩種藥物可以獲得更好的腦轉移灶的控制率。

此外，如果可以將免疫治療藥物與放療結合，則患者可以獲得更好的治療效果。患者的總生存期獲得了改善。

🔥其他惡性腫瘤腦轉移用PD-1的情況

🔥目前為止，除去非小細胞肺癌、腎細胞癌和黑色素瘤之外，暫無其他惡性腫瘤腦轉移後用PD-1的療效數據。但這一情況將會被迅速改變。

多達50%的HER2陽性乳腺癌、25-40%的三陰乳腺癌會出現腦轉移。對於三陰乳腺癌，正在研究將PD-L1抑製劑與立體定向放療相互結合。

放療會通過多種機制增加針對腫瘤的免疫反應，癌細胞凋亡、抗原呈遞、DNA損傷、巨噬細胞活性增強等。但也有報導發現頭頸部腫瘤，將免疫治療與立體定向放療結合未能顯示改善預後。與同時進行治療相比，序貫治療（先進行放療，再次進行免疫治療）可能是更好的治療策略。

🔥總結與啟示

🔥儘管免疫檢查點抑製劑對部分腦轉移的實體瘤展現出活性，但局部放射治療仍為中心。對於不需要全身性類固醇治療的患者，免疫治療可能是一個不錯的辦法。

軟腦膜轉移患者有較差的生存期，鞘內化療和放射治療是目前的治療選擇，但療效不高。但對於腦膜轉移患者使用免疫治療的研究數據還不多，但未來這一問題將會得到回答。

此外CART，溶瘤病毒和其他機制的免疫治療藥物也正在積極開展試驗，有望為患者提供更多的治療抉擇。

#非小細胞肺癌 #黑色素瘤 #抑製劑 #溶瘤病毒

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📌輝瑞lorlatinib獲美國FDA批准一線治療ALK陽性轉移性肺癌

📌輝瑞（Pfizer）宣布美國FDA批准了Lorbrena（lorlatinib）的補充新藥申請（sNDA），將適應症擴展至包括間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。 Lorbrena曾於2018年在美國獲加速批准用於ALK陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者在接受一些ALK抑製劑治療後疾病繼續惡化。該申請獲得了FDA實時腫瘤學審評（RTOR）試點項目的批准。本次獲批一線適應症，同時也將2018年的加速批准轉化為完全批准。

📌Lorbrena的擴大適應症是基於關鍵性3期臨床試驗CROWN的結果，經盲態獨立中心審查（BICR）評估顯示在既往未經治療的患者人群中，與克唑替尼相比，進展或死亡風險降低72%。試驗中，評估了所有患者的中樞神經系統（CNS）受累情況。

📌根據基線腦成像，在Lorbrena組中有17例患者，在克唑替尼組中有13例患者存在可測量的腦轉移。探索性分析顯示，在這些患者中，由BICR評估的Lorbrena組顱內客觀緩解率（IC-ORR）為82%，克唑替尼組為23%。 Lorbrena組79%（n=11）的患者和克唑替尼組0%的患者顱內緩解持續時間（IC-DOR）為12個月或更長時間。 CROWN研究的詳細結果發表在2020年11月的《新英格蘭醫學雜誌》上。

📌肺癌是世界各地癌症相關死亡的頭號原因，NSCLC約佔肺癌的80-85%，ALK陽性腫瘤發生在約3-5%的NSCLC病例中。 2020年，美國估計診斷出228,820例新發肺癌病例。高達40%的ALK陽性轉移性NSCLC患者在初次診斷時表現為腦轉移。雖然很多ALK陽性轉移性NSCLC患者對最初的酪氨酸激酶抑製劑（TKI）療法產生響應，但是他們的腫瘤通常會再度惡化。而且，對於那些接受過第二代ALK TKI治療，但是疾病繼續惡化的患者來說，他們的治療選擇非常有限。
Lorbrena是第三代ALK酪氨酸激酶抑製劑（TKI），專門設計用於抑制最常見的腫瘤突變（導致對當前藥物耐藥），並解決腦轉移（ALK陽性NSCLC疾病進展的常見部位）。 Lorbrena在臨床前肺癌模型（包含ALK染色體重排）中顯示出高活性。

#間變性淋巴瘤激酶 #陽性非小細胞肺癌 #克唑替尼 #酪氨酸激酶抑製劑

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📌禮來預防肺癌腦轉移新藥selpercatinib試驗成果積極 客觀緩解率達68%

📌美國時間9日，在西班牙巴賽隆納舉行的2019世界肺癌研討會(WCLC)中，禮來(Eli Lilly)公開了抗癌藥物selpercatinib (LOXO-292)的一項I/II期臨床數據，顯示其用於治療RET融合基因陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)的積極效果。

📌該試驗名為LIBRETTO-001，共納入531名患者，其中105位RET融合基因陽性的NSCLC患者，病人先前已接受過鉑類化療，使用selpercatinib治療的客觀緩解率(ORR)可達68% (95% CI: 58-76%)。
此外，RET融合基因陽性的NSCLC患者，癌症轉移到大腦的機率可高達50%，但在此試驗中，selpercatinib治療的中樞神經系統(CNS) ORR高達91%，對於預防腦轉移的成果積極。

📌截至今年6月17日，試驗的中位反應持續時間(DOR)為20.3個月，中位無惡化存活期(PFS)為18.4個月。且由於多數患者在此截止日前仍保持對藥物有反應，或病情無惡化，因此預測這些中位數據將隨時間繼續提升。

📌安全性方面，selpercatinib僅造1.7%患者因治療相關毒性而停止治療，最常見的副作用為口乾、腹瀉、高血壓、疲勞、頭痛等。
Selpercatinib是一項口服RET抑制劑，原為Loxo Oncology研發項目，已在去年10月獲得美國食品與藥物管理局(FDA)的突破性治療認定，用於治療攜帶RET基因的甲狀腺癌和非小細胞肺癌患者。禮來在今年1月收購Loxo Oncology後，也看上selpercatinib的潛力而持續積極開發。

📌Lilly Oncology的總裁Anne White表示，這項臨床數據為治療RET融合基因陽性的NSCLC的一大突破；Loxo Oncology兩年半前初次試驗了其人體用量，至今能此積極成果，也代表著在癌症精準治療上的快速進展。

#甲狀腺癌 #非小細胞肺癌 #肺癌腦轉移

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有效率85%的RET抑制劑LOXO-292(Selpercatinib、塞爾帕替尼)即將上市

無進展生存率85%的RET抑制劑LOXO-292(Selpercatinib、塞爾帕替尼)即將上市

　　📌2020年1月30日，FDA授予selpercatinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-292，適應症為晚期RET融合陽性非小細胞肺癌、RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)和RET融合陽性甲狀腺癌的患者。預計FDA將在2020年第三季度會對新藥申請做出決定。這意味著，如果一切順利，這款藥物將於今年7-9月份獲批上市!也意味著，有RET基因融合的患者將迎來全新的希望!

　　📌1、LOXO-292的前世今生
　　2016年12月18日，Loxo oncology 公司的TRK抑制劑Larotrectinib(LOXO-101，拉羅替尼)首次在ESMO大會亞洲一期試驗中展示對TRK融合腫瘤顯示的持久抗腫瘤活性，就震驚了腫瘤界，也讓大家知道了研發了這款火遍癌友圈廣譜抗癌藥的研發公司Loxo Oncology。
　　這家在美國康涅狄格州斯坦福德，最初全職雇員只有13人的一個不起眼的小製藥公司從成立初期就以開發用於癌症治療的小分子靶向新藥為主，只不過和其他公司不同的是，他們研究的靶點都偏“冷門”，當時知道NTRK,RET,BTK這些靶點的人寥寥無幾。
　　2018年11月，LOXO-101震撼上市，引起了全球的轟動，甚至超越了PD-1的名氣，或許他們自己也沒想到，自己能憑著這款藥物一夜成名，身價倍增。
　　而隨後人們才知道，這家公司研發的藥物幾乎款款都是抗癌新星，比如專門針對LOXO-101耐藥的LOXO-195，以及專門針對RET融合的LOXO-292。
　　2019年2月Loxo Oncology被美國製藥巨頭禮來(Eli Lilly)以80億美元的價格收購。大力推動旗下藥物的全球上市進程。大名鼎鼎的LOXO-292也有了自己的英文名字Selpercatinib。

　　📌2、初識LOXO-292
　　藥物名稱：Selpercatinib(LOXO-292，塞爾帕替尼)
　　生產廠家：禮來優先審批時間：2020年1月30日FDA預計裁定時間：第三季度
　　Selpercatinib是一種高度選擇性和有效的口服研究藥物，可用於治療RET激酶異常突變的癌症患者。它長這個樣子(C 29 H 31 N 7 O 3)
　　
　　可以看出，這款藥物特異性靶向RET基因的，RET激酶的基因組改變包括融合和點突變，這導致RET信號過度活躍從而讓癌細胞生長不受控制。

　　📌3、LOXO-292的驚豔數據
　　根據優先審批的I / II LIBRETTO-001試驗資料，在入組非小細胞肺癌佇列有105例經過重度治療的RET融合患者以及34例未經治療的RET融合患者的療效資料。
　　105經過重度治療的患者，是指一半的患者至少接受過3個全身性抗腫瘤治療方案，這些患者全都接受過含鉑雙藥化療，多數接受過免疫治療以及其他RET靶向藥治療，可以說是臨床上已經放棄的患者。
　　這款藥究竟有多好呢
　　對於如此晚期的患者，總的客觀緩解率(ORR)達到68%，疾病控制率達94%，並且對藥物的平均反應持續時間也非常持久，長達20.3個月，中位無進展生存期為18.4個月。更值得一提的是，這款藥物對於腦轉的效果也非常驚人，客觀緩解率高達91%，在11例可測量的腦轉移患者中，有10例患者回應，包括2例完全緩解(CR)和8例部分緩解(PR)。
　　
　　這張柱狀圖清晰的顯示了LOXO-292卓越的臨床效果。每個柱子代表一位患者，一共105位患者，柱子向下代表腫瘤縮小，可以看到大部分患者的腫瘤都得到了有效控制。
　　而在34例初治的的患者中，客觀緩解率(ORR)高達85%，疾病控制率達到了94%。
　　
　　此外這款藥物的安全性和耐受性良好，在入組LIBRETTO-001試驗的531名患者中，有15%與治療相關的不良事件(TRAE)，包括腹瀉，高血壓等，大部分為1級和2級。有1.7%的患者因副作用停止了selpercatinib的治療。
　　由此資料可以看出，LOXO-292療效顯著優於目前已獲批的多靶點RET靶向藥(如卡博替尼，凡德他尼等)，與在研的RET靶向藥BLU-667(Pralsetinib)相比療效也不相伯仲，或將成為RET陽性患者的一線推薦方案。

　　📌LOXO-292治療案例
　　案例一
　　這位非小細胞肺癌患者，先前經過化療，免疫治療和靶向治療共15輪治療，後來基因檢測發現除KIF5B-RET融合外還出現RET V804L突變，接受Loxo-292治療8周後疾病出現迅速緩解，截至案例發表時已持續治療11個月仍在繼續接受治療。
　　
　　案例二
　　另一位52歲的肺癌患者，化療耐藥之後進行基因檢測發現具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之後腫瘤顯著縮小。
　　
　　📌4、Selpercatini的審批歷程
　　2020年1月29日：Selpercatinib新藥申請獲得FDA優先審查
　　2019年9月29日：Selpercatinib治療RET突變甲狀腺癌的陽性資料
　　2019年9月9日：Selpercatinib(LOXO-292)治療經過大量預處理的RET融合陽性非小細胞肺癌中，客觀應答率達到68%，並且持久耐用
　　2018年10月15日：Loxo腫瘤學宣佈獲得美國食品和藥物管理局的突破性療法稱號，用於治療RET融合陽性甲狀腺癌
　　2017年5月10日：Loxo腫瘤學宣佈第一位患者的高度選擇性RET抑制劑LOXO-292進入1期臨床試驗。

　　📌5、關於LOXO-292一定要瞭解的幾個問題

　 📌 1)哪些癌症可以使用
　　LOXO-292目前獲批的適應症為:1.轉移性RET 融合陽性非小細胞肺癌，需要系統治療，並已在鉑類化療和抗PD-1或抗PD-L1治療後進展的患者;2.需要全身治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)，已在先前治療後進展，並且沒有可接受的替代治療選擇的患者;3.需要全身治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌，在先前的治療後已有進展，並且沒有可接受的替代治療選擇。
　　在先前ASCO公佈的臨床資料中，顯示對RET基因融合陽性的胰腺癌患者也是有效的.每個柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小細胞肺癌(藍色)、7位甲狀腺癌(紅色)和2位胰腺癌(黃色)，都有RET基因融合;柱子向下代表腫瘤縮小，可以看到除了第一根柱子，其餘35根都是朝下的，代表著幾乎所有的腫瘤都在縮小。
　　
　　📌2)關於RET基因
　　RET激酶的基因組改變包括融合和點突變，從而導致RET信號過度活躍和細胞生長不受控制。RET融合和突變發生在多種腫瘤類型中，且發生頻率不同。
　　據統計，在非小細胞肺癌裡面，大約1%-2%的患者有RET基因融合，在甲狀腺髓樣癌中超過60%的患者有RET基因突變，在乳頭狀甲狀腺癌中10%的患者有RET基因融合，具體的資訊大家可以看下面的圖。
　　所以大家做過多基因檢測的患者，可以先看看是否有這個RET基因突變或者融合，一旦這款藥物上市，大家就有新希望啦!還沒有檢測的，Rossy建議大家選擇NGS技術進行全面的檢測。(如果需要解讀報告可以登錄全球腫瘤醫生網醫學部或掃描文末二維碼線上解讀)
　　
　　RET融合：非小細胞肺癌2%，甲狀腺癌10%·20%，胰腺癌

阿斯利康/第一三共發布Enhertu治療乳腺癌最新數據

💡阿斯利康與合作夥伴第一三共製藥在2020年聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上公佈了註冊II期試驗DESTINY-Breast01的最新結果。數據顯示，Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在先前接受過2種或多種HER2靶向方案的轉移性乳腺癌患者中繼續顯示出令人印象深刻的療效和持久緩解。特別是，探索性分析顯示，估計有四分之三的患者在18個月時存活，這是令人鼓舞的里程碑式的生存數據。

💡DESTINY-Breast01是一項關鍵性、單臂、開放標籤、全球性、多中心、兩部分II期試驗，正在評估Enhertu（5.4mg/kg）作為單藥療法治療HER2陽性、不可切除性和/或轉移性乳腺癌患者安全性和有效性。該研究共入組了全球100多個臨床地點的184例患者，這些患者既往已接受過2種或多種HER2靶向方案，治療轉移性疾病的既往療法中位數為6種（範圍：2 -27），包括：trastuzumab-emtansine（T-DM1，100%的患者）、曲妥珠單抗（100%的患者）、pertuzumab（65.8%的患者）、其他抗HER2療法（54.3%的患者） 、激素療法（48.9%的患者）和其他系統性治療（99.5%的患者）。研究主要終點是總緩解率（ORR），由獨立中央審查委員會（ICR）評估；次要終點包括緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、臨床受益率、無進展生存期（PFS） 、總生存期（OS）。

💡會上公佈的更新結果顯示：中位隨訪20.5個月，Enhertu治療的ORR為61.4%、中位DOR為20.8個月、中位PFS為19.4個月。在一項關於OS的探索性里程碑分析中，在35%數據成熟度時的評估顯示，估計有74%的患者在18個月時仍然存活。而在之前中位隨訪11.1個月的分析中，ORR為60.9%、中位DOR為14.8個月、中位PFS為16.4個月。

💡Enhertu的總體安全性和耐受性與之前報導的一致，在較長的治療期間，很少發生額外的因不良事件導致的中斷治療。在最新分析中，18.5%的患者因不良事件而停止治療，而在之前的分析中，這一比例為15.2%。大多數間質性肺病（ILD）或肺炎的病例發生在治療的前12個月，結果表明發生ILD或肺炎毒性的風險與Enhertu的累積治療無關。根據獨立裁決委員會的判斷，報告了3例與治療相關的ILD新病例，包括1例1級、1例2級和1例死亡（5級）。 2例潛在的病例在數據截止時在等待裁決。繼續關注監測以確定肺部症狀並確保早期干預是必要的。

💡根據DESTINY-Breast01試驗的早期結果，Enhertu在美國和日本被批准用於治療HER2陽性、不可切除或轉移性乳腺癌。在美國，Enhertu是在FDA的加速審批程序下獲得批准，目前正在開展驗證性試驗。

💡乳腺癌是女性中最常見的癌症類型，約20%病例為HER2陽性。 HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，存在於多類腫瘤表面，在乳腺癌中與侵襲性疾病和更差的預後相關。目前，HER2陽性轉移性乳腺癌仍然無法治愈，許多患者最終會發生疾病進展。

💡Enhertu是一種靶向HER2的抗體偶聯藥物（ADC），是第一三共腫瘤學資產中的領先ADC，也是阿斯利康ADC科學平台中最先進的項目。 Enhertu是通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的單抗trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓撲異構酶1抑製劑DXd鏈接在一起，靶向遞送細胞毒製劑至表達HER2的癌細胞內，與常規化療相比，可減少細胞毒製劑的全身暴露。

💡目前，Enhertu在美國和日本已被批准用於治療不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者、在日本被批准用於治療不可切除性晚期或複發性HER2陽性胃癌成人患者。

💡乳腺癌方面，阿斯利康和第一三共正在開展多項隨機III期臨床試驗，進一步評估Enhertu在HER2陽性轉移性乳腺癌患者中的作用，其中包括：
DESTINY-Breast02，正在評估Enhertu作為HER2陽性轉移性乳腺癌患者的三線治療方案；
DESTINY-Breast03，正在評估Enhertu作為這些患者的二線治療方案；
DESTINY-Breast04，正在評估Enhertu在HER2低表達轉移性乳腺癌患者中的作用。

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禮來“不限癌種”RET抑製劑臨床數據在NEJM正式發表

📌《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）正式發表了禮來製藥（Eli Lilly and Company）RET激酶抑製劑selpercatinib（Retevmo）用於治療非小細胞肺癌（NSCLC）和髓樣甲狀腺癌（ MTC）的1/2期註冊臨床試驗結果。 Selpercatinib是首款獲批治療攜帶RET基因變異癌症患者的精準療法。

📌Selpercatinib是禮來公司收購Loxo Oncology時獲得的一款高度特異性、強力口服RET抑製劑，它不但可以抑制天然RET信號通路，還可以抑制可能出現的獲得性抗性。該藥曾獲得美國FDA授予的突破性療法認定、孤兒藥資格和優先審評資格。今年5月，selpercatinib獲得美國FDA批准上市，治療轉移性RET融合陽性NSCLC成人患者，以及晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌患者，或者晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌患者。這也是首款獲批用於攜帶RET基因變異癌症患者的精準療法。

📌本次在NEJM上發表的是支持selpercatinib獲批的1/2期註冊臨床試驗結果。針對甲狀腺癌的1/2期臨床研究數據顯示：在55名此前接受過治療的RET突變髓樣甲狀腺癌患者中，客觀緩解率為69%，一年無進展生存率達到了82%；在88名此前未接受治療的RET突變髓樣甲狀腺癌患者中，客觀緩解率為73%，一年無進展生存率為92%；在19名接受過治療的RET融合甲狀腺癌患者中，客觀緩解率為79%，一年無進展生存率為64%。目前，研究團隊已經啟動國際3期試驗，進一步評估selpercatinib作為RET突變甲狀腺髓樣癌的一線治療效果。

📌針對非小細胞肺癌的1/2期試驗共納入了144例RET融合的晚期患者。研究顯示，在未經治療的患者中，85%達到部分緩解，10%疾病穩定，治療6個月時，仍有90%的患者對療法有持續響應。在既往接受過治療的患者中：2%完全緩解，62%部分緩解，29%疾病穩定；中位持續緩解時間為17.5個月，在中位隨訪時間12個月時，有63%的患者仍然處於緩解狀態；中位無進展生存期（PFS）為16.5個月。

📌RET基因變異包括基因融合和激活性點突變，它們可以導致RET信號通路過度激活，細胞生長不受控制。 RET基因融合出現在2%的非小細胞肺癌，10%-20%的甲狀腺癌和少數其它癌症類型中。而激活性RET點突變出現在60%的髓樣甲狀腺癌患者中。攜帶RET基因變異的癌症主要依靠這一蛋白激酶的異常激活促進它們的增殖和生長，因此這些癌症對RET抑製劑非常敏感。希望selpercatinib的到來可以讓RET基因變異癌症患者生活質量得到提高和改善。
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#甲狀腺癌 #肺癌
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RET 肺癌標靶藥物大對決：selpercatinib 和 pralsetinib 未來誰勝出？

在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中，RET 基因融合只佔 1%-2%，並且與 EGFR、KRAS、ALK 等驅動基因很少同時出現。該類型患者大多數未抽菸。

長期以來，RET 基因融合患者的治療方式非常有限，也缺少有效的標靶藥物，僅有 Retevmo（selpercatinib）在2020 年 5 月上市。近日（9 月 4 日），FDA 核准 Gavreto （pralsetinib）治療 RET 融合 NSCLC 成人患者。

第一個獲得 FDA 核准的 RET 肺癌標靶藥物

Selpercatinib 由 Eli Lilly 所研發，FDA 根據第 1/2 期臨床試驗 Libretto-001的正向結果而給予上市許可證。105 名接受過鉑金治療（二線以上）的 NSCLC 患者客觀反應率（objective response rate, ORR）為 64％（95%CI=54%-73%），完全反應率（complete response, CR）為 2%，反應持續時間（duration of response, DoR）中位數為 17.5 個月。另外，39 名一線治療患者的客觀反應率為 85％（95%CI=70%-94%），並且在 6 個月時的反應率約 90%，以及未達到DoR 中位數。

FDA 核准第二個 RET 肺癌標靶藥物
Pralsetinib 由 Blueprint Medicine 所研發。2020 年 7 月，Roche 支付 7.75 億美元獲得該藥的特定權利，例如 Blueprint 和 Roche 子公司 Genentech 將在美國負責 pralsetinib 商業化，CStone Pharmaceuticals 將保留 pralsetinib 在中國的開發和商業化權利，剩下國家將由 Roche 擁有商業化的專屬權利（獨家）。

FDA 核准是根據第 1/2 期臨床試驗 ARROW 的正向結果，其中 pralsetinib 在一線或二線以上 RET 治療的 RET 融合陽性 NSCLC 患者中產生持久的臨床反應，而與 RET 融合伴侶或中樞神經系統的參與無關。在 87 名先前接受鉑類化療的 NSCLC 患者中，再接受 pralsetinib 後的 ORR 為 57%（95%CI=46%-58%），CR為 5.7%， DoR 未達到中位數。另外，27名非小細胞肺癌患者接受 pralsetinib 一線治療，其 ORR 為 70％（95%CI=50%-86%），CR 為 11％。最常見的不良反應（≥25％）是疲勞、便秘、肌肉骨骼疼痛和高血壓。

二種藥物療效不分軒輊！給藥方便及安全性決勝負？
Selpercatinib 和 pralsetinib 治療 NSCLC 的似乎效益不分軒輊。然而，用藥方式方面，pralsetinib 每天一次，而 selpercatinib 則為每日 2 次，不少患者因每日需吃藥二次以上，而忘記在正確時間服藥，因此用藥方式以 pralsetinib 稍佔優勢。另外，二個藥物安全性比較，selpercatinib 有高血壓、異常 QT 間隔和出血等不良反應，而 pralsetinib 的仿單沒有 QT 間隔問題，安全性也以 pralsetinib 稍佔優勢。
不管怎樣，pralsetinib 上市對 NSCLC 患者來說是個好消息，因為多了一個新的標靶藥物可以選擇。

參考資料：
1. https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/treating-non-small-cell/targeted-therapies.html
2. https://www.businesswire.com/news/home/20200904005515/en/Genentech-Announces-FDA-Approval-Gavreto-pralsetinib-Treatment
3. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-receives-us-fda-approval-retevmotm-selpercatinib-first

二合一止吐劑：Akynzeo® (netupitant and palonosetron)

📌前言
癌症治療的處置方式中，化學治療為重要療法之一，癌症病人對於化學治療所產生的恐懼經驗，莫過於在治療過程中所產生的諸多副作用。其中，又以噁心及嘔吐對病人來說是最無法忍受的副作用。無形中也是主治醫師在治療過程中的另一項考驗，若控制不佳，除了影響病人食慾及服藥順從性，所產生的脫水、營養不良、血球指數不理想等，更可能造成藥物治療上的延遲，進而影響療效。化學治療引起的噁心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）可分為三種：1.急性（acute emesis），主要發生在投予化療藥品後1到2小時內就會發生，且在4到6小時便會達到高峰，通常給藥後24 小時內發生的噁心嘔吐皆會歸在急性發作；2.延遲性，主要發生在化學治療後的24小時，甚至是數天；3.預期性，通常出現在治療開始前，受到氣味、味道、視覺感受、思考影響，或是因焦慮而導致，且前次治療產生嚴重噁心嘔吐的病人更易發生。

根據2004 Perugia Antiemetic Consensus Guideline，將各種不同化療藥品依致吐發生率，分為四類：高致吐、中致吐、低致吐及微致吐。為了治療或預防化療病人的嘔吐症狀，臨床上有下列幾種藥品可供選擇：（一）血清素抑制劑（5-HT3 receptor antagonist），例如：Kytril®（granisetron）、Zofran®（ondansetron）;（二）Substance P/neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists，例如：Emed®（aprepitant）;（三）類固醇，例如：dexamethasone。使用第一代血清素抑制時，需考慮病人在心電圖上的變化，如心律不整、QT 間隔延長等副作用；因應發展出的第二代血清素抑制，則有Aloxi®（palonosetron）。與一代血清素抑制劑相比，palonosetron 是5-HT3 receptor 親合力更高（約30-100倍），半衰期更長（約40小時〉的藥品，更是唯一沒有QT 延長副作用疑慮的血清素抑制劑。

2011 NCCN（national comprehensive cancer network）指出，palonosetron 目前是FDA 核可的血清素抑制劑中，唯一可治療延遲性嘔吐的藥品。口服palonosetron 劑型在2008 年時經美國FDA 核准，但卻未被順利運用在臨床上，目前palonosetron 僅有針劑劑型Aloxi®。不過，TFDA 在2017年10月核准了一口服劑型Akynzeo®（netupitant and palonosetron），適應症為預防化學治療引起的急性及延遲性噁心嘔吐，該藥品已於2019年1月1日獲健保給付於高致吐性化療的預防。

Akynzeo® (netupitant and palonosetron)簡介
Akynzeo®為一口服複方藥品，內含新成份netupitant 300 mg，屬於substance P/neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists；及palonosetron 0.5 mg，屬於血清素抑制劑（5-HT3 receptor antagonist）。口服palonosetron可用於預防化學治療引起的急性噁心嘔吐，netupitant 則可預防化學治療引起的急性和延遲性噁心嘔吐。

📌臨床研究
Akynzeo®用於預防化療引起的噁心嘔吐的療效實證依據，可用下列兩項來說明。試驗一為一項多醫學中心，隨機、平行、雙盲對照臨床研究，一共收納694位平均年齡53 歲的病人，投予含高致吐性化療藥品cisplatin（平均劑量為75mg/m2），實驗組（N = 135）給予口服Akynzeo®（netupitant 300 mg、palonosetron 0.5 mg）及口服dexamethasone 12 mg，對照組（N = 136）則給予口服palonosetron 0.5 mg、口服dexamethasone 20 mg 和安慰劑，結果顯示，在急性期（24 小時內），Akynzeo 組別有98.5%的患者未出現任何嘔吐且不需額外藥物支持，palonosetron 組別患者比例為89.7%（p< 0.01）。研究中亦指出，在延遲期和化學治療全程，使用Akynzeo 組分別有90.4%和89.6%的病人未出現嘔吐症狀，palonosetron組分別為80.1%（p< 0.01）和76.5%（p< 0.01）。試驗二則收納1455 位大於18 歲，投予第一次療程，內含兩項中致吐性化療藥品：anthracycline 及cyclophosphamide 的病人，Akynzeo®組別（N = 724）和palonosetron 組別（N= 725）給藥模式同試驗一，數據趨勢顯示與第一項研究類似，Akynzeo 組別在急性、延遲性、全程分別有88.4%、76.9%、74.3%的患者未出現嘔吐或需要額外藥物支持，palonosetron組別則分別為85.0%（p< 0.05）、69.5%（p< 0.01）、66.6％（p< 0.01）。

📌藥物動力學
本藥用法為開始化學治療前1小時，投予一顆膠囊，於餐前或餐後服用。

服用Akynzeo®後約5小時可達最大血中濃度，netupitant 給藥後15分鐘到3 小時，即可測得血中濃度，排除半衰期約為80±29 小時；palonosetron 口服生體可用率佳，約為97%；血漿中蛋白結合率約為62%，其排除半衰期約為48±19 小時。

📌不良反應與安全性
Akynzeo®用於預防高致吐性藥物及中致吐性藥物引起的噁心嘔吐，最常見的不良反應分別為消化不良（4%）、疲勞乏力（7%）、便秘（3%）、紅斑（3%）、頭痛（9%）。

📌禁忌與注意事項
已知對Akynzeo®成分過敏者禁用。若同時併服血清素相關藥物，例如：selective serotonin reuptake inhibitors（SSRIs）或serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors（SNRIs），則需注意是否出現血清素症候群（serotonin syndrome）。Akynzeo®內的netupitant 成分，其被肝臟CYP3A4 所代謝，故應避免合併使用強力CYP3A4 誘導劑，如rifampin，因將會使Akynzeo®血中濃度降低而減低療效。若與CYP3A4 抑制劑併服，體內暴露會增加，但無調整劑量的必要。Akynzeo®懷孕分級為C 級；對於中重度肝功能不全病人，不需要調整劑量，嚴重肝功能不全病人的病人則避免使用。中重度腎功能不全病人，Akynzeo®不需調整劑量，嚴重腎功能不全及末期腎病病人則避免使用。

📌結論
化學治療引起的噁心嘔吐是個影響甚鉅的副作用，最好的處理方式就是預防它；依據American Society of Clinical Oncology（ASCO）針對止吐劑的使用方式，合併使用三種類型藥品：NK1 receptor antagonists、5-HT3 receptor antagonist 及dexamethasone，是目前預防高致吐性化療藥品之急性，及延遲性噁心嘔吐最佳組合；Akynzeo®為第一個口服複方止吐劑，且臨床試驗反應良好，對於病人服藥配合度應有所幫助，進而對癌症治療效果有所提升。

#止吐劑 #癌症
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乳腺癌靶向藥！禮來Verzenio：第一個降低高危HR+/HER2-早期乳腺癌復發風險的CDK4/6抑製劑！

📌禮來（Eli Lilly）近日公佈了靶向抗癌藥Verzenio（abemaciclib）治療乳腺癌III期monarchE研究的陽性結果。該研究在高危、淋巴結陽性、HR+/HER2-早期乳腺癌患者中開展，預先指定的中期分析顯示，研究達到了無侵襲性疾病生存（IDFS）主要終點：與標準輔助內分泌治療（ET）相比，Verzenio聯合標準輔助ET顯著降低了乳腺癌復發或死亡的風險。

📌該研究中，Verzenio的安全性與MONARCH臨床項目中的其他研究一致。禮來計劃在今年晚些時候的醫學會議上公佈這些數據。

📌根據該結果，Verzenio是唯一一個被證明在高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者中將癌症復發風險在統計學上顯著降低的CDK4/6抑製劑，標誌著一個重要的里程碑，有潛力改變早期乳腺癌治療的模式，同時也是CDK4/6抑製劑類的第一個里程碑。

📌禮來計劃在2020年底之前，將monarchE研究的中期分析結果提交給監管部門。該研究將繼續按計劃進行直至完成日期，預計為2027年6月。所有患者將繼續隨訪，以評估總生存期（OS）和其他終點。

📌乳腺癌是全世界女性中最常見的癌症。估計90%的乳腺癌是在早期診斷的。大約70%的乳腺癌是HR+/HER2-，這是最常見的亞型。即使在HR+/HER2-亞型中，乳腺癌也是一種複雜的疾病，而且很多因素——例如癌症是否已經擴散到淋巴結、腫瘤的生物學特性——都會影響復發的風險。

📌儘管在乳腺癌的治療方面取得了進展，但大約30%確診為HR+、HER2-早期乳腺癌的患者有癌症復發的風險，有可能發展為無法治癒的轉移性疾病。由於某些臨床和/或病理特徵，如乳腺癌已經擴散到淋巴結、腫瘤體積較大、腫瘤分級較高，癌症復發風險增加。需要新的治療方案來促進這一領域的發展，並幫助防止早期乳腺癌復發以及防止發展至無法治癒的轉移階段。

📌Verzenios的活性藥物成分為abemaciclib，這是一種口服靶向性CDK4/6抑製劑，能夠選擇性抑制細胞週期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6），恢復細胞週期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。

📌細胞週期失控是癌症的一個標誌性特徵，CDK4/6在許多癌症中均過度活躍，導致細胞增殖失控。 CDK4/6是細胞週期的關鍵調節因子，能夠觸發細胞週期從生長期（G1期）向DNA複製期（S1期）轉變。在雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6的過度活躍非常頻繁，而CDK4/6是ER信號的關鍵下游靶標。

📌臨床前數據表明，CDK4/6和ER信號雙重抑制具有協同作用，並能夠抑制G1期ER+乳腺癌細胞的生長。臨床證據也表明，abemaciclib穿過了血腦屏障。晚期癌症患者，包括乳腺癌患者，腦脊液中abemaciclib及其活性代謝物（M2和M20）的濃度與未結合血漿濃度相當。

📌Verzenio於2017年10月批准上市，用於治療HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者，該藥適用於：

（1）聯合一種芳香酶抑製劑（AI）作為初始內分泌療法治療絕經後女性；

（2）聯合氟維司群用於接受內分泌療法病情進展的女性；

（3）作為一種單藥療法，用於接受內分泌療法和化療控制轉移性疾病但病情進展的成人患者。

📌目前，已有多款CDK4/6抑製劑上市，除了禮來的Verzenio之外，還有輝瑞的Ibrance（palbociclib）以及諾華的Kisqali（ribociclib）。

#乳癌 #腫瘤藥物 #癌症

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前列腺癌新藥！羅氏PI3K/AKT通路抑製劑ipatasertib III期臨床：PTEN功能缺失mCRPC中療效強勁！

📌羅氏（Roche）近日公佈了PI3K/AKT通路抑製劑ipatasertib治療前列腺癌III期IPATential150研究的結果。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在無症狀或輕度症狀、先前未接受治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年男性患者中開展。

📌數據顯示，在腫瘤中抑癌蛋白PTEN功能缺失的mCRPC患者中，研究達到了放射學無進展生存期（rPFS）的共同主要終點。在這組患者中，與目前的標準護理（阿比特龍+強的松/強的松龍）+安慰劑相比，ipatasertib+標準護理將疾病惡化或死亡風險在統計學上顯著降低。

📌然而，在整個研究群體（ITT）中，研究沒有達到rRPF，這是另一個共同主要終點。該研究中，ipatasertib與阿比特龍聯合用藥的安全性與之前的分析和已知的風險一致。 IPATential150研究的結果將在即將召開的醫學會議上公佈。

📌雖然初步數據令人鼓舞，但總體生存益處和額外的次要終點尚不成熟。該試驗將繼續進行，直到下一次計劃分析，研究數據將與監管機構分享。

📌ipatasertib是在羅氏旗下基因泰克與Array BioPharma公司（已於2019年7月30日被輝瑞收購）的合作中發現，該藥是一種口服的、高度特異性的研究藥物，旨在靶向並結合AKT（蛋白激酶B）的所有三種亞型，阻斷PI3K/AKT信號通路，這是前列腺癌中癌細胞生長和增殖的關鍵驅動因素。 PI3K/AKT通路也與抗雄激素療法的治療抵抗有關，因為雄激素受體（AR）抑制與AKT通路激活的增加相關。

📌PTEN是一種抑癌蛋白，是AKT的負調節因子。腫瘤內PTEN的功能缺失，被發現存在於約40-60%的mCRPC患者中，導致PI3K/AKT的過度激活，並與增加的腫瘤分級和分期、根治性前列腺切除術後早期生化復發、轉移、前列腺癌特異性死亡和雄激素非依賴性進展等不良預後相關。

📌ipatasertib的臨床開發項目聚焦於PI3K/AKT通路激活的腫瘤，除了前列腺癌外，該藥也正在評估治療某些類型的乳腺癌，包括三陰性乳腺癌（TNBC）、激素受體陽性（HR+）/ HER2-乳腺癌。乳腺癌研究的結果預計今年晚些時候公佈。

📌2019年4月，羅氏在第110屆美國癌症研究協會（AACR）年會上公佈了ipatasertib聯合抗PD-L1療法Tecentriq（泰聖奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠單抗）和化療（紫杉醇或nab-紫杉醇）一線治療局部晚期或轉移性TNBC患者Ib期臨床研究的初步數據。結果顯示，無論腫瘤生物標誌物狀態如何，該組合療法均表現出了強勁的抗腫瘤活性。

📌這些數據來自首批26例患者（18例紫杉醇組，8例nab-紫杉醇組），中位隨訪6.1個月（範圍：3.1-10.6），聯合治療的客觀緩解率（ORR）為73%（n =19/26）。

📌重要的是，觀察到的緩解與腫瘤生物標誌物狀態無關，包括PD-L1狀態（9/11[ORR=82%]PD-L1陽性，6/8[ORR=75%]為PD-L1陰性，4/7[ORR=57%]PD-L1狀態未知）和PIK3CA/AKT1/PTEN改變狀態（5/7[ORR=71%]Dx陽性，9/11[ORR=82%]Dx陰性，5 /8[ORR=63%]Dx未知）。

#前列腺癌 #腫瘤藥物 #癌症

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FDA批准輝瑞Mylotarg治療CD33陽性急性髓性白血病兒科患者

📌美國食品和藥物管理局（FDA）近日批准擴大輝瑞靶向抗癌藥Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）的適用人群，用於年齡≥1個月、新診斷的CD33陽性急性髓性白血病（AML）患者。該批准通過優先審查程序獲批。

📌現在，Mylotarg可用於治療新診斷的CD33陽性AML（年齡≥1個月的兒童和成人）、復發或難治性CD33陽性AML（年齡≥2歲的兒童和成人）。

📌Mylotarg在兒科群體中的療效和安全性，得到了AAML0531（NCT00372593）研究數據的支持。這是一項多中心、隨機研究，入組了1063例0-29歲新診斷的AML患者。

📌研究中，這些患者被隨機分配，接受5個週期化療單獨治療或聯合Mylotarg（劑量3mg/m2，誘導1第6天給藥、強化2第7天給藥）治療。主要療效結果指標是從試驗開始到誘導失敗、復發或全因死亡的無事件生存期（EFS）。

📌數據顯示，Mylotarg+化療聯合治療與化療單藥治療的EFS危險比（HR）為0.84%。在Mylotarg+化療組中，5年內無誘導失敗、復發或死亡患者的估計百分比為48%，而單獨化療組為40%。 2個治療組的總生存期（OS）沒有差異。

📌在接受Mylotarg治療的患者中，在誘導1和強化2發生的最常見的≥3級不良反應是感染、發熱性中性粒細胞減少、食慾下降、高血糖、粘膜炎、缺氧、出血、轉氨酶升高、腹瀉、噁心和低血壓。

📌Mylotarg是第一種靶向CD33的AML治療藥物，該藥是一種抗體藥物偶聯物（ADC），由細胞毒性製劑卡奇黴素（calicheamicin）和靶向CD33的一種單克隆抗體偶聯而成。 CD33是一種抗原蛋白，在高達90%患者的AML細胞上表達。當Mylotarg結合至細胞表面的CD33抗原時被吸收進入細胞內，釋放出卡奇黴素導致細胞死亡。

📌在美國，Mylotarg於2000年獲得加速批准，作為一種單藥療法（高劑量）用於經歷了首次復發、年齡≥60歲、不適合其他細胞毒性化療的CD33陽性AML成人患者。然而，在2010年，由於在一項驗證性試驗中Mylotarg未能顯示出臨床療效，且與化療相比致命毒性發生率更高之後，輝瑞自願將Mylotarg撤出美國市場。但在日本市場，Mylotarg仍在銷售，並通過同情用藥項目提供給患者。

📌由於急性髓性白血病（AML）患者對藥物的需求尚未得到滿足，因此臨床工作者對不同劑量、不同療程的Mylotarg進行評價仍然很感興趣。在輝瑞的支持下，這些獨立的研究人員進行了臨床試驗，獲得了有關Mylotarg有效性和安全性的更多信息。

📌2017年9月，Mylotarg獲得美國FDA批准：（1）用於新診斷的CD33陽性AML成人患者；（2）用於年齡≥2歲、CD33陽性、復發或難治性AML兒童和成人患者。

#白血病 #腫瘤藥物

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膀胱癌一線免疫治療！默克/輝瑞Bavencio維持治療III期臨床顯著優於標準護理，延長患者生存期！

📌輝瑞（Pfizer）與合作夥伴默克（Merck KGaA）近日公佈了抗PD-L1療法Bavencio（avelumab）一線維持治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）III期JAVELIN Bladder 100研究（NCT02603432）中期分析的總生存期（OS）結果。

📌數據顯示，研究達到了主要終點：與最佳支持護理（BSC）相比，Bavencio聯合BSC顯著延長了OS。

📌值得一提的是，JAVELIN Bladder 100研究標誌著III期試驗中第一次有一種免疫療法在一線治療局部晚期或轉移性UC方面顯示出OS數據優於標準護理。

📌Bavencio是由輝瑞和默克合作開發的一款免疫腫瘤學藥物，於2017年5月獲得美國FDA加速批准，治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者，具體為：

（1）含鉑化療期間或化療後病情進展的患者；

（2）手術前（新輔助治療）或手術後（輔助治療）接受含鉑化療12個月內病情進展的患者。該批准基於腫瘤緩解數據和緩解持續時間。

📌JAVELIN Bladder 100研究是一項驗證性III期研究，旨在支持將Bavencio治療UC適應症由加速批准轉為完全批准。

📌今年4月，基於該研究的中期分析陽性結果，輝瑞和默克向美國FDA提交了一份補充生物製品許可申請（sBLA）：將Bavencio用於局部晚期或轉移性UC患者的一線維持治療。同時，FDA已授予Bavencio用於該適應症的突破性藥物資格（BTD），目前該sBLA正由FDA根據實時腫瘤學審查（RTOR）試點項目進行審查。

📌JAVELIN Bladder 100是一項多中心、多國、隨機、開放標籤、平行組研究，在完成一線含鉑化療後病情沒有進展的局部晚期或轉移性UC患者中開展，評估了Bavencio聯合最佳支持護理（ BSC）與單用BSC用於一線維持治療的療效和安全性。

📌研究中，共有700例在誘導化療後病情沒有進展（根據RECIST v1.1評價）的患者，被隨機分配進入Bavencio+BSC治療組或BSC治療組。主要終點是所有隨機化患者和PD-L1陽性腫瘤患者中的總生存期（OS）。

📌該研究中，BSC將由治療醫生酌情實施，可以包括抗生素治療、營養支持、代謝紊亂糾正、優化症狀控制和疼痛管理（包括姑息放療）等。 BSC不包括任何積極的抗腫瘤治療，但股息局部放射治療孤立性病灶是可以接受的。

📌結果顯示，在中期分析時，研究已達到OS主要終點：在2個共同主要群體（全部隨機化患者，PD-L1陽性腫瘤患者）中，與BSC相比，Bavencio+BSC使OS取得了統計學意義的顯著改善。

📌具體數據為：在所有隨機化患者中，與BSC組相比，Bavencio+BSC組中位OS顯著延長（21.4個月vs 14.3個月）、死亡風險降低31%、12個月生存率（71% vs 58%）和18個月生存率（61% vs 44%）大幅提高。

📌在PD-L1陽性腫瘤患者中，與BSC相比，Bavencio+BSC顯示出更大的OS益處、將死亡風險降低幅度達44%。該研究中，Bavencio的安全性與JAVELIN單藥臨床開發項目中一致。

📌根據該研究，Bavencio是第一個在臨床試驗中一線治療晚期UC使OS取得統計學意義顯著改善的免疫療法。

📌過去30年來，化療一直是晚期尿路上皮癌患者的一線護理標準。雖然這對許多患者來說是一個有效的短期選擇，但大多數患者最終將經歷疾病進展，這強調了需要更多的治療選擇。根據JAVENLIN Bladder 100研究的積極總生存期（OS）結果，Bavencio有潛力改變臨床實踐。

📌Bavencio屬於PD-(L)1腫瘤免疫療法，這是當前備受矚目的一類腫瘤免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵禦癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。

📌Bavencio在臨床前模型中已被證明可以同時參與適應性免疫和先天性免疫功能。 Bavencio通過阻斷PD-L1與PD-1受體的相互作用，已被證明在臨床前模型中釋放了對T細胞介導的抗腫瘤免疫應答的抑製作用。

📌在美國，Bavencio於2017年3月獲FDA加速批准，用於治療12歲及以上兒科和成人轉移性默克爾細胞癌（mMCC）的治療，此次批准使該藥成為全球首個治療mMCC的腫瘤免疫療法，這是一種比黑色素瘤預後更差的侵襲性皮膚癌。 2017年5月，Bavencio再獲美國FDA加速批准，用於：

（1）含鉑化療期間或化療後病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者；

（2）手術前（新輔助治療）或手術後（輔助治療）接受含鉑化療12個月內病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者。

📌2019年5月，Bavencio與酪氨酸激酶抑製劑Inlyta（axitinib，阿昔替尼）聯合治療方案獲FDA批准，一線治療晚期腎細胞癌（RCC）患者。

#膀胱癌 #腫瘤藥物

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🔥ORR達71%！拜耳發布靶向藥Vitrakvi治療TRK融合癌最新臨床數據🔥

📌拜耳（Bayer）近日公佈了精準腫瘤學藥物Vitrakvi（larotrectinib）最新臨床數據，在116例成人TRK融合癌患者（包括腦轉移患者）的擴展數據集中，隨著隨訪數據的延長，Vitrakvi繼續顯示出高緩解率和緩解持續時間，同時安全性良好。一項獨立的分析顯示，採用臨床問卷調查，成人和兒童患者（包括2歲以下的嬰兒）的生活質量（QoL）有臨床意義的改善。

📌Vitrakvi是一種口服TRK抑製劑，專門用於治療腫瘤中存在神經營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合的晚期或轉移性實體瘤兒童和成人患者。目前，Vitrakvi已在全球多個國家和地區獲得批准，包括美國、巴西、加拿大、歐盟國家，在其他地區的申請正在進行或計劃中。

📌此次公佈的2項分析數據來自Vitrakvi治療TRK融合癌成人和兒科患者的3項臨床試驗（NCT02122913、NCT02576431、NCT02637687）的匯總。

📌截止2019年7月15日的更新數據顯示，116例成人TRK融合癌患者在17種腫瘤類型中的總緩解率（ORR）為71%、完全緩解率（CR ）為10%。對於腦轉移患者（n=14），ORR為71%、其中10例患者有部分緩解（PR）。中位隨訪17.4個月時，治療的中位持續時間為35.2個月（95%CI:21.6-不可估計[NE]）。中位隨訪14.6個月時，中位無進展生存期為25.8個月，有87%的患者總生存期（OS）≥12個月。

📌安全概況與先前報告的總體安全性患者群體中的一致。報告的大多數不良事件（AE）為1級或2級。 1例患者（1%）因Vitrakvi相關的不良事件而停藥。沒有發生在＞3%患者中的治療相關3級或4級不良事件，也未報告與治療相關的死亡。

📌在另一項分析中，使用EORTC QLQ-C30（成人）和PedsQL（兒童）問卷，從Vitrakvi試驗中收集生活質量數據，並進行描述性和縱向分析。與美國普通人群文獻中的數值相比，還計算了2年以上患者的生活質量分數正常或高於正常值和低於正常值的比例。 Vitrakvi治療TRK融合癌的大多數成人和大多數兒童及嬰兒的生活質量迅速、有臨床意義且持續改善。 Vitrakvi治療期間，大多數≥2歲的患者的生活質量分數維持在正常範圍內或進入到正常範圍。

📌TRK融合癌總體上是罕見的，可影響兒童和成人，並在不同的腫瘤類型中以不同的頻率發生。當一個NTRK基因與另一個無關基因融合，產生一個改變的TRK蛋白時，TRK融合癌就會發生。被改變的蛋白質，或TRK融合蛋白，變得組成性活躍或過度表達，觸發細胞間信號級聯的激活。這些TRK融合蛋白作為癌基因的驅動因子，無論腫瘤起源於何處，都能促進腫瘤的擴散和生長。

📌Vitrakvi是一種首創的口服TRK抑製劑，其活性藥物​​成分larotrectinib是一種強效、口服、選擇性原肌球蛋白受體激酶（TRKs）抑製劑，旨在直接靶向TRK（包括TRKB、TRKB 、和TRKC），關閉導致TRK融合腫瘤生長的信號通路。 TRK融合驅動的腫瘤可以發生在身體的各個部位，常規治療方案（如手術、化療、放療等）通常不能取得令人滿意的治療效果。

📌Vitrakvi是一種與組織學無關（histology-independent）的治療方法，專門開發用於治療攜帶NTRK基因融合的腫瘤，而不管腫瘤起源於身體的哪個部位。在TRK融合腫瘤兒童和成人患者中，Vitrakvi具有強勁療效，包括針對原發性中樞神經系統（CNS）腫瘤和腦轉移瘤，均可提供高緩解率和持久緩解，無論患者年齡及腫瘤組織學如何。

📌2018年11月底，Vitrakvi在美國獲得全球首批，成為有史以來批准的第一個口服TRK抑製劑，該藥是一種與腫瘤類型無關的“不限癌種、廣譜”靶向抗癌藥。目前，Vitrakvi已在全球多個國家和地區獲得批准，包括美國和歐盟。

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ASCO和NEJM的寵兒！ 肝癌“可樂”組合 or A+T組合，一線治療誰是NO.1？

目前肝癌獲批了很多靶向和免疫新藥，但是單藥的療效有限，無法滿足臨床需求，所以免疫開啟2.0時代，免疫聯合靶向/免疫/局部治療（TACE或者消融等）應運而生。免疫聯合也從二線治療逐漸推前到一線治療。

目前肝癌的一線治療方案中，最亮眼的就是A+T組合（貝伐珠單抗+阿替利珠單抗）和“可樂”（K藥+崙伐替尼lenvatinib），A+T組合最近閃現各大腫瘤大會最近又登上國際最頂尖的醫學期刊NEJM新英格蘭醫學雜誌新英格蘭醫學雜誌（IF:70.67），而可樂組合最近也被2020年ASCO大會收錄，那麼這兩款聯合方案究竟有何差異？哪一種方案更好？讓我們拿數據來說話！

🔥(一) A+T成為全球首個肝癌一線免疫療法，一年生存率高達67.2%！

A+T聯合方案在2020年V1版NCCN指南中首次正式出現，作為1類推薦，用於肝癌患者的一線治療。值得注意的是，該項推薦適用人群為Child-Pugh A級、ECOG評分為0~1的晚期肝癌患者。

最新一期NEJM公佈了PD-L1抑製劑阿替利珠單抗(Atezolizumab)聯合抗血管生成藥貝伐珠單抗(Bevacizumab)用於治療既往未接受過系統性治療的不可切除的肝細胞癌（HCC）患者的臨床III期試驗——IMbrave150的完整數據。

與目前的標準治療藥物索拉非尼(Sorafenib)相比，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗(T+A) 的免疫聯合治療方案取得了晚期肝癌一線治療的“巨大”成功。

IMbrave150試驗共納入了501例既往未接受過系統性治療的HCC患者，所有患者隨機分組，分別接受A+T或索拉非尼單藥治療。研究主要終點為總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），次要終點為客觀反應率（ORR）和反應持續時間（DOR）。

研究結果（A+T vs 索拉非尼）:

主要研究終點：

中位OS：NE vs 13.2m，6個月OS率為84.8% vs 72.2%，一年OS率為67.2% vs 57.6%。

中位PFS：6.8 m vs 4.3 m；6個月PFS率為54.5% vs 37.2%。

次要研究終點：

ORR：27.3% vs 11.9%（ RECIST 1.1）;A+T組共有18例（5.5%）患者達到完全緩解（CR）

DCR：73.6% vs 55.3%

DOR：≥6個月的患者比例為87.6% vs 59.1%

值得注意的是，這項研究也公佈了中國亞組的數據。在患者整體有著更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外轉移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多種預後不良因素的狀態下，中國亞組患者OS為NE vs 11.4m（HR=0.44 ），患者6個月生存率達到87%，療效比試驗整體人群更出色！

🔥(二)K藥+崙伐替尼：2020ASCO再爆新數據，OS達22個月！

K藥+崙伐替尼組合療法已獲FDA突破性療法認定(BTD)，用於一線治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細胞癌（HCC）患者。該項獲批是基於開放標籤單臂Ib期臨床研究KEYNOTE-524/Study 116研究結果。

在即將召開的2020 ASCO的壁報討論中，也更新了該項研究的臨床數據（摘要號：4519，壁報號：127）。在更新的數據中，中位隨訪10.6個月時，37名患者繼續接受治療；平均治療時間為7.9個月。

研究結果：

中位OS：22.0個月

中位PFS：8.6個月

ORR：36%，CR達1%

不良反應：

99%的患者發生治療緊急不良事件(TEAEs)(≥3級,85%；≥4級,23%)；95%的患者發生治療相關不良事件(TRAEs)(≥3級,67%；≥4級4%)，最常見的3級TRAE是高血壓(17%)；36%的患者有嚴重的TRAEs，3名患者死於TRAE(急性呼吸衰竭/急性呼吸窘迫綜合徵，n=1；腸穿孔,n = 1；肝功能異常,n=1)。

在此前的2019年ESMO會議上，該研究顯示：在可評估的67位患者中，ORR高達44.8%，OS達到了史無前例的20.4個月，6%的患者腫瘤完全消失（CR），創下了肝癌治療新歷史。

🔥(三)總結

綜上所述，在肝癌一線治療中，A+T的中位OS尚未達到，但在PFS、ORR和DCR等方面，K+崙伐是優於A+T的。

但是，由於兩項研究一項為Ib期，一項為III期，我們不能簡單的說“可樂”組合是優於AT組合的！目前，一項III期臨床試驗（LEAP-002）正在進行，旨在評估K藥+崙伐對比崙伐單藥一線治療uHCC的療效，期待這項試驗會有更好的結果，也能讓我們更好的比較兩款聯合方案的療效！

其實，無論是“可樂”組合還是AT組合，對於肝癌一線治療來說都是巨大的進步。

相較於單藥治療，靶向聯合免疫的理念逐漸被臨床醫生和患者所認可，很多國產PD-1也開展類似的臨床試驗！

https://mp.weixin.qq.com/s/_mj-3rFejFlqwzussduHlA

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