大腸直腸癌即時照護網

隨著精準醫療及基因檢測的進步，對於轉移性大腸直腸癌有更深入的了解。
在大腸直腸癌患者身上，BRAF基因突變發生率，大約 10% 到 15%。
其中BRAF V600E 基因突變，在轉移性大腸直腸癌，是一個強烈預後不佳的因子。而且對傳統標靶化學治療有高度抗藥性。
國外之前的臨床試驗，已經證實Encorafenib 加上cetuximab 有一定療效，國外癌症指引(NCCN 指引)，也把這類藥物列為標準治療藥物之一。
目前，台北榮總，正在執行: 轉移性大腸直腸癌BRAF V600E 基因突變的相關臨床試驗 (BREAKWATER 研究試驗)，讓病患有機會使用新藥，試驗期間約需每兩或三個星期會進行一次回診。
若您年滿18歲，被診斷出罹患轉移性大腸癌（第 4 期）並帶有BRAF V600E 突變基因，且先前尚未接受任何治療，可以聯絡研究團隊更進一步了解相關治療細節。
臺北榮民總醫院 / 試驗主持人：鄧豪偉醫師
研究團隊聯絡資訊: 張台依 0972811090
本招募廣告經臺北榮民總醫院人體試驗委員會審查核准，轉載(貼)不得修改內容

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< 健保藥物多數失敗後的治療 >
更新 HWT @ 2023/12/12
https://crc.uptocare.com 大腸直腸癌即時照護網

# 如何治療 "多數健保給付" 抗癌藥物都失敗後的轉移性大腸直腸癌。
# 癌症的治療，可以簡單分為3個步驟: (1). 確定診斷 (2). 目標設定 (3). 治療規劃。
# 我還有藥物可以治療嗎?
#以下列舉一些可能使用的治療方式
@ 參加臨床試驗 (2023/12/12)
@ 雞尾酒式療法 (2023/12/12)
@ 反覆使用以前有效的藥 (2023/12/12)
@ 使用健保不給付，但國外有臨床試驗，適應症。(2023/12/12)
# 基因檢測 (2023/12/12)
# 細胞治療(沒建議) (2023/12/12)

# 如何治療 "多數健保給付" 抗癌藥物都失敗後的轉移性大腸直腸癌。

癌症的治療，其實是一個”漫長的過程”，有很多不確定的因素及結果，需要的人力，物力，隨著治療的醫藥進步，也越來越多元及沉重。而且有些時候，所謂的全球或區域標準指引，根本不是最好治療。

但是，也因為醫療的進步，治療的種類也越來越多，因此這些種類的選擇也越來越複雜。
以下是，筆者個人有限的一些理解及經驗，僅提供病友參考。

詳細的治療，還是與您的主治醫師做討論。

# 癌症的治療，可以簡單分為3個步驟: (1). 確定診斷 (2). 目標設定 (3). 治療規劃。

(1). 確定診斷:
確定診斷，除了病理確定診斷外，需包括詳細的病情評估。例如，電腦斷層，基因檢測，病史詢問及血液生化抽血檢查，、、、等。

在這些評估的過程中，有時候我們不是只有評估所謂的 "有問題"的地方，或者說，我們不是只評估腫瘤的病灶，其他非腫瘤部位的詳細評估，也是非常重要的，因為治療，不外乎 "效果"及 "不良反應"，針對腫瘤評估，我們可以找到適當的治療效果，但是針對"非腫瘤"的評估，卻可以讓病友免於一些不必要的不良反應，因此所謂的確定診斷，不是只有病灶的診斷，也括全身系統性的評估(請參閱下表)。
https://docs.google.com/document/d/e/2PACX-1vSuORG8j-2LUPNuGG4FYqB5ggF5mLBL09hABeWFUeKogcJeO8BW2D1mBnw0WJ_RXnDWG0d9DHfCcMIS/pub

(2). 目標設定:
經過詳細評估之後，接著就可以設定所謂的"治療目標"，治療目標，其實非常的連續及互動性。

當然最好的目標，就是治癒癌症，但是有時候是無法達到這個目標，因此目標或許有時候，是控制病情延長生命，甚至是在控制病情的過程中，爭取治癒的機會，隨著醫療的進步，目標的設定是滾動式浮動的。病友及家人需與醫療團隊要高度共識。

因此，在臨床上，目標簡單分為2類:

(A) 治癒為前提: 簡單說，希望治好(這種治療的過程，有些需高度提前個人化，提早規劃，請儘量避免最後才諮詢)。

(B) 橋接治療: 希望說，我們在治療過程中，能夠讓病人橋接到治癒的機會。 但有時候，在目前的醫療技術環境之下，只能夠盡量控制病情。因此要平衡效益及成本。

(3). 治療規劃。
經過詳細的評估，目標設定之後，其實才是進入治療的規劃。
當然這種治療的 規劃，隨著癌症的種類，期別，病友家庭支持情形不一樣，就會有不一樣的規劃及期望值。

規劃，是非常重要的，在筆者有限的經驗裡面，好的規劃，可以讓你避免走向不需要的後續治療，也可以爭取最高的治癒機會，但是在這個治療過程中，需要高度的配合及理解，因此，有時候或許您覺得 你沒有看門診是佔便宜了，其實在有些時候。是吃大虧 (當然見仁見智)。

對於規劃 "治療多數健保給付抗癌藥物都失敗後的轉移性大腸直腸癌"，本身就是很複雜的事，正確的觀念 應該是"一開始就規劃"，不是等到後面，只問有沒有藥。

# 我還有藥物可以治療嗎?

接著下面要敘述的是，假設癌症的病友，面臨到所謂的自己國家設定的多數治療無效之後，要如何選擇適當的藥物及策略治療(臨床上，常搭配各式局部治療)。

就像之前提過，目前的癌症治療，其實某方面，或許有一些不同的治療的選擇，但是不一定會有給付，原因 舉例如下: 有時，是國外醫療進展的太快，有時，是國家財政考量，、、、、等。

因此，不同癌症個體，都需要個別討論。
要了解新的治療可能的潛在好處跟壞處。
每一個藥物和策略的使用，都必須經過詳細的討論。

有經驗的醫生的解釋，當然是不可或缺，提供相對可能選擇，但是更重要的是，"病友對自己的評估": 評估自己是否 願意接受這樣的治療的 好處跟 風險，包括費用，因此在筆者有限的經驗裡面，病友自己的評估比醫生的解釋更重要。

補充:
一般通常講的"頑固性"或"抗藥性"的大腸直腸癌，指的是，健保給付的 "所有抗癌藥物"都使用過一輪 (隨著醫療的進步，這不是一個絕對的定義，因為有時候放在後線藥物。治療效果實在是不是很好，如果有新的藥物發展，在某方面其實選擇健保給付的藥物，甚至不是絕對的是對的。)，且最後一次檢查還是惡化中的情形 (目前 4-5 線 )。

一般轉移性大腸直腸癌的病友，通常會在 1.5-3 年左右，面臨健保給付的所有藥物產生抗藥性治療失敗的情形，但是多數的病友在這當時，通常有時並無明顯症狀。這時可以選擇的藥物或處方常是自費或嘗試性選擇 (如下)。

不是不能治療，但是不能保證療效，有的人就是有效(甚至 一種救援性處方用了 1-2年)，有的人就是無效，跟醫師經驗，高度相關，宜詳細討論制定規劃。

#以下列舉一些可能使用的治療方式

很多時候。病友不可能有太多時間去每種都試。或許我們只能夠盡量採最有效的方式，或者是在試的時候，盡量減少 無法折返的機會，讓他有接受下一線治療的機會。這種事情就不用再問醫生為什麼了，因為很多東西都是憑經驗直覺。
@ 參加臨床試驗 (2023/12/12)
全球偶爾或常常有新藥的臨床試驗，如果剛好有新藥的臨床試驗，可以考慮參加。
(第三期臨床試驗尤佳，第三期比第二期安全有效，第二期比第一期安全有效)
=好處: 不用錢，可能有效。
=壞處: 可能沒效或有害。

@ 雞尾酒式療法 (2023/12/12)
就像治療 愛滋病有名的 "雞尾酒療法"，把以前用過的藥物全部加起來交叉混合使用，但是，如何選擇適當的藥物當"基酒"及如何"調配"(劑量)，就看個人經驗。
隨著醫療的進展，這種搭配的方式。也是日新月異。其實，最關鍵就在，國外的醫療進步非常迅速，有時候臨床醫師看到的原來建議的使用方式或許常常不是完全正確，甚至是國外已經建立了新用法，但是國內，因為健保的財政或行政或藥廠策略問題，可能還是使用舊的治療方式。

"雞尾酒療法"，顧名思義就是，把很多藥物，全部在同一次化學治療療程中一起使用，但是，如何加在一起，用的好及巧，卻不是簡單可以形成的。因此需個別論之。

以大腸直腸癌來說: 原理上，有些治療藥物有 "1加1大於2" 的加乘效果 (減少抗藥性)，有時藥物的效果第一輪常沒有打透用盡，且實務上，有相似的處方有臨床試驗進行過。綜合這些條件，才能形成有效安全的雞尾酒療法。

以目前大腸直腸癌的雞尾酒療法的原則:
就是 (“益樂鉑定(oxaliplatin)” + ”癌療妥(irinotecan)” + “5-FU” ) +/- ( “爾必得舒(cetuximab)” 或 “癌思停(avastin)” / ”柔癌捕(zaltrap)” )及/或 其他新藥， 這種雞尾酒療法的強度，需視"治療的目地"來調整，不適合比照國外處方等同使用。

因為這種處方，其不良反應一般較多。舉其中一種處方為例: RI-FOLFOXIR (台北榮總經驗):
效果 (使用於第 3-5 線時):
疾病控制率 (48.9% ) =部分緩解(15.6%) + 穩定(33.3% )
方式:
第一天 oxaliplatin 50-70% 最後一次使用劑量
第一到三天 5-FU 50-70% 最後一次使用劑量
第三天 irinotecan 50-70% 最後一次使用劑量
第三天 cetuximab 50-70% 最後一次使用劑量
第三天 avastin/zaltrap 50-100% 最後一次使用劑量
至於何種藥物為主角，需視之前治療反應決定。
不良反應: (所以藥物的不良反應都可能會出現，請參照個別藥物的不良反應)
血液性: 敗血性休克 (最嚴重有風險產生治療導致的死亡(罕見)，骨髓抑制....等。
非血液性: 腹瀉，口腔黏膜炎，發燒，神經毒性，胃口不佳，噁心，嘔吐，脫水，臟器穿孔，皮膚反應....等。
refer : Reduced-intensity FOLFOXIRI in Treating Refractory Metastatic Colorectal Cancer: A Pilot Study. Am J Clin Oncol. 2014 Oct 20.

@ 反覆使用以前有效的藥 (2023/12/12)

有時，藥物的效果常沒有打透用盡，(例如，輔助性化學治療完成後，6-10月後才又復發的情形，可以考慮再反覆使用)。 或者是像 爾必得舒_Erbitux 第一線使用如果效果不錯，第三線再一次"重複使用"，30-60%的人可能又會有效。
=好處: 可能有效，有的不用錢。
=壞處: 可能沒效。有的要錢。

@ 使用健保不給付，但國外有臨床試驗，適應症。(2023/12/12)
舉例:

== 微衛星不穩定高(MSI-H): 免疫藥物治療(吉舒達/ Pembrolizumab/ Keytruda, 保疾伏/ Nivolumab/ Opdivo, 益伏/ Ipilimumab/ Yervoy)， 2015/05 美國癌症年會發表一系列免疫治療在癌症治療的成效後，免疫治療，是目前 微衛星不穩定高(MSI-H)的大腸直腸癌患者 標準前線治療之一。
微衛星不穩定高的直腸癌的病友，也可以考慮(新輔助治療)。

== 腫瘤突變負荷量（tumor mutational burden, TMB）高: 免疫治療

== stivarga 加上 免疫藥物治療(吉舒達/ Pembrolizumab/ Keytruda, 保疾伏/ Nivolumab/ Opdivo, 益伏/ Ipilimumab/ Yervoy)， (模仿國外試驗)。

== BRAF V600E 基因突變: 使用BRAF 抑制劑 (迫癌癒 encorafenib)且需合併 anti-EGFR agents，甚至化療。(目前是標準治療)

== Her-2有陽性變化: 乳癌用藥 ( RAS BRAF 沒突變為佳)，像Lapatinib and Trastuzumab。

== NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) 有融合重組變異: 有新藥(Larotrectinib)

== G12C 基因突變: 有新藥物，洛滿舒膜Sotorasib (LUMAKRAS)。且需合併 anti-EGFR agents，甚至化療。

== 朗斯弗 (Lonsurf): 加癌思停(Avastin)

== Lenvatinib + pembrolizumab 或 化療 (模仿國外試驗)。

== MGMT 有甲基化，先是 TMZ(Temozolomide 帝盟多) 有效，再免疫藥物治療。

== 第2代同機轉藥: 柔癌捕Aflibercept: 針劑，需搭配化療。
好處: 可能有效強化效果，但是效果常常需要更多臨床試驗的確認，因為早期的試驗，有時候常常稱效果比較好，後期就回到比較正常的狀態。
壞處: 要錢，無法預測的不良反應。

# 基因檢測 (2023/12/12)
基因檢測不是萬能，但是沒有基因檢測，將來或許是萬萬不能。
因此基因檢測的效果必須隨著時間而改變在不同的年代及癌症或許有不同意義。還有不同用法。

因此下面簡單的敘述，只是在筆者寫下這個建議的時間點有效。
簡單來說，目前為止，所謂的次世代基因定序，就是把所謂的常見癌症的常見熱點基因組成一個組套(會這樣設計的原因，其實一個是因為財政的考量，另外一個是因為，就算做了全面性的基因檢測，如果沒有相對應的藥物治療，其實也沒有臨床意義，因此其實這整個組套的設計都是為了藥物外推使用而設計)，一次做檢查，把常見的有突變的基因找出來，再根據這些結果，去建議可能可以交互交叉使用的潛在有效藥物。

而這就是問題所在，因為是交叉外推去推論藥物使用，因此在使用的時候，除檢測結果之外，需根據"真正臨床試驗或使用的經驗"去應用，才能有效利用解釋。

很多文章的建議，常都是有偏差的(甚至筆者的建議，或許也有問題，但是我只能提供相對好的建議)。這樣的使用，絕對要跟你的主治醫師去做討論，而不是一味地查文獻資料(有些專家太跨域)。

重要的是，每種癌症都有他自己的主要的驅動基因，常常同一個有問題的基因在不同癌症扮演的角色，完全不一樣的。真的需要高度的臨床經驗來做建議，這也是目前台灣醫療很大問題，很多檢查只是賣”硬體”檢查，對軟體的重要一點都不重視。

== PI3KCA 愛克利(Alpelisib) 能夠抑制PI3K 活性。
== 腫瘤突變負荷量（tumor mutational burden, TMB）高: 免疫治療

# 細胞治療(沒建議) (2023/12/12)
在目前為止(大腸直腸癌)。
這種所謂的沒有改造或改造的細胞治療(日本，台灣，大陸)，在筆者沒有看到很有效的案例 (當然或許是 筆者經驗不夠，你也不要問我!!)。
如果病友，真的要選擇這種治療，建議多聽專家的意見，尤其是，"不是"替你進行細胞治療專家的意見。
如果你的專家跟你說很有效，大概你就要小心了。

第一次生物化學治療核對單@20210930

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不怕神對手，只怕豬隊友

國外在生物資訊，軟體系統架構，軟體開發分析，幾乎是我們望塵不及，但國內機構只想用現成，交出短期利益，當CEO，落入養套殺陷阱。
一個機構企業的短期效益，常常跟主事者的短期動力戰力有關；
一個機構企業的長期勝敗，
不外乎跟墨菲原則跟例外學習有重要關連，
舉例說，經營者常言，我的機構一定不會衰敗,但事實上一定會衰敗，因為能力強的經營者，常常無法容許例外學習存在，容許不相容經營者的例外學習或發展,才是機構能長治久安的基礎。
HWT 2023/8/21
https://uptocare.shinyapps.io/uptocarestat/
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什麼是細胞治療? ~切勿捨本逐末~ (page 2/2)
HWT @ 2022/8/24
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#因此，如果還是希望進行細胞治療，要如何挑選一個適當的細胞治療，以下是要問細胞治療機構的幾個簡單問題:
簡單來說，如果如果如果，你真的想進行進行進行細胞治療，那如何去挑選一個或許或許或許可以試一試的細胞治療。

𛲣 貴機構的細胞治療，到底有沒有"改造"?
是 "訓練過的免疫細胞治療"或 "改造過的免疫細胞治療"?
沒有改造的細胞治療或許比較不會對病友造成不良免疫反應，但是也常常比較沒有機會認識並殺死癌細胞，倒過來說，改造過後的免疫細胞，或許比較有機會認識並殺死癌細胞，但是更大的問題，常常是會導致所謂的免疫不良反應，使病友產生生命危險，這也就是為什麼，台灣的自費免疫細胞治療是不允許改造細胞。

𛲣 在什麼機構進行的?
買東西總要保固，遇到免疫不良反應，誰處理?

𛲣 細胞治療是用在哪一種癌症治療?
用在治療哪一種癌症? 不同癌症對免疫治療效果不太一樣，像皮膚癌，肺癌，微衛星不穩定性高的大腸直腸癌，對免疫相關治療，相對比較有效，因此必須先問清楚到底是治療哪一種癌症?

𛲣 細胞治療是單用嗎?還是需要其他治療?怎麼知道到底是誰有效?
如果細胞治療真的有效，一般單獨使用，就很有效。就是因為，或許常常不夠有效，需要合併其他的治療，這種合併其他的治療的最大問題，就是你怎麼知道你的細胞治療是有效的? 病友的花費，是不是花在刀口上?

𛲣 如何效果評估?
沒有一定的標準，但是可以簡單根據不同的治療目的，來分類:

(x)輔助性的治療:
就像第一到三期大腸直腸癌，經由手術切除，把所有的影像可見的腫瘤都移除了，通常這時候做的治療，叫做輔助性的治療，也就是說目前沒有可看到的癌細胞，但是希望藉由某些治療能夠把微量的癌細胞(或血中的癌細胞)完全殺死，減少復發的機會。通常這種效果評估很難評估，因為要等很久之後才確定你到底有沒有效(水清無魚)。

(y)緩和性的治療:
簡單舉例，就像多數第四期的大腸直腸癌，目前可能無法藉由開刀把所有的癌細胞移除掉，所謂的緩和的治療，就是希望盡量控制癌症，殺死大量的癌細胞，讓病友的生命得以延長。相對容易評估效果，因為一般三個月後就可以知道效果如何，通常經由簡單的影像學檢查，就可以知道效果。
但是通常問題不在這裡，通常目前台灣的所謂的沒有改造的細胞治療，常常會要跟正規的治療合併，使用這樣的組合治療，會變成沒辦法知道，到底是你花錢做的治療有效，還是健保的治療就有效了。

其實上面這些問題，很難有正規的答案，除非有大規模的資料提供統計及解答，這也就是為什麼，在國外，這些治療都必須經由臨床試驗去進行，病人並不需要自費使用。
下面，就分享一些我少數的案例經驗。

# 病例 (以下經驗，僅供參考!! 有些是經過病友和家屬口述資料)。
癌症的治療，永遠不缺奇蹟。因為大多數來說，癌症並不是單一機轉，例如舉例來說，大腸直腸癌就可以分為好幾種，絕對不是只有一種，通常我們叫做"腫瘤的異質性"。
以下是我曾經看過聽過的14個做過細胞治療的分析，當然或許，我們沒辦法收集到所有資料，當然在這方面我也不是專家，或許這方面專家有更多資料，更應該提供給大家參考，但是我們還是儘量分析，給大家參考。

總共有13位大腸直腸癌病友，女性佔了8位(61.5%)， 平均年紀是57.9歲，左大腸9個(69.2%)，一開始診斷是第四期的有5個(38.5%)。 但是接受細胞治療的時候，都已經是轉移性的大腸直腸癌(100%)。
機構: 日本3個(23.1%) 醫學中心7個(53.8%)。
有兩個達到穩定(15.4%，目前看到的這兩位都是醫學中心做的，當然這種資料是有選擇性的誤差，也無法評斷到底誰做的比較有效)， 其它無效。
但是，這兩位都有"同時接受標準的標靶化學治療"。(因此根本沒辦法評估有沒有效? 一位在3到4個月的時候惡化，一位在9到11個月的時候惡化。其實就算接受標準的治療或許也是類似的時間)。
病人從接受細胞治療算起的中位存活是 6.9個月 從轉移開始算起，其中位存活是 27.8個月。 以目前治療的水準，27.8個月，在願意接受治療病友中來講，是相對偏低，當然這個見仁見智。

#臨床建議(根據這些有限的經驗分析)
=其實真的無法建議病人，哪一種細胞治療才是最好的方式。
=我們臨床上，一般都是建議先接受勝算率最高的標準治療，如果等到標準治療都比較沒有效了，或者是比較接近沒有效了，這時候，細胞治療才有考慮的空間。就像藥物的臨床試驗，新藥一定要放在對有效藥物都沒有效的時候，才能夠試新藥。因此一般不太建議太早進行，因為或許你只得到潛在的壞處。
=因此如果你要進行這樣的治療，建議 "標準治療"，理論上絕對不能夠放棄(要繼續原來的標準治療，像標靶化學治療)，不然有時候，就會遇到所謂的病情沒有返折點。
=另外盡量要找有保固的機構做，也就是說機構要有能力負責，萬一發生問題的時候，有人願意幫你處理。

以前有一位病友，去國外進行所謂的改造性的細胞治療，結果發生了嚴重的免疫不良反應，免疫細胞大量攻擊自己的身體，最後很快就過世了。另外在台灣，有一位進行所謂的細胞治療，根本也搞不清楚到底有沒有做，一個月後就急性器官衰竭，後來很快往生，這些簡單敘述，只是要提醒大家要慎選細胞治療的機構。細胞治療不是只有好處沒有壞處，有時候他的壞處是你無法想像的。

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什麼是細胞治療? ~切勿捨本逐末~ (page 1/2)
HWT @ 2022/8/24
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#前言
每一個人，有追求自己治療的權利，無可厚非。
醫師的角色，只是提供儘量合理的經驗，作為病友參考。
真正的選擇，還是由病友自己做決定，但是病友自己也要負起部分責任(覆水難收)。就像青菜蘿蔔各有所好，信者恆信，不信者恆不信。

內文前面: 簡單介紹細胞治療概念以及選擇的想法。
內文後面: 根據我自己能夠看的有限經驗，簡單做個小小的整理，以便將來大腸直腸癌的病友，如果要進行所謂的細胞治療，有一個簡易參考的資料。
以下只是個人有限的經驗，或許有效的病例，我才疏學淺都沒看到，只是希望提供給大家參考，如果您真的想進行所謂的細胞治療，可以依照這些不成熟的建議跟專家們請益，作適當選擇。(歡迎大家指正)

#介紹
先建立基本的觀念，簡單說，"免疫治療"，希望藉由你自己的"免疫細胞"去殺死自己身體裡面的"癌細胞"，但是一個最簡單的問題是，如果你原來身體裡面的免疫細胞能夠去認識和殺死癌細胞，那你根本就不會得到腫瘤，就是因為你身體裡面的免疫細胞，似乎沒有辦法辨識或殺死癌細胞，所以才會得到癌症，這是一個最簡單的理論基礎。因此，如何讓你的免疫細胞去重新去"認識及殺死"癌細胞，就是重點。
因此根據訓練的過程，大概就可以將"免疫治療"，簡單分為兩大類: (1).免疫相關標靶藥物治療 或 (2). 細胞免疫治療。

(1).免疫相關標靶藥物治療: 使用藥物訓練或引起自己的免疫細胞去殺癌細胞，像目前臨床上常用的檢查點抑製劑(Checkpoint inhibitor)療法(癌症免疫療法的一種形式, 藥物像 PD-1／PD-L1抑制劑(例如 pembrolizumab))，這種，算是非常正規的治療，但是必須用在適當的病人(例如，微衛星不穩定性高(MSI-H)的癌症或者是腫瘤突變量高(TMB High)的癌症) 。
(2).細胞免疫治療: 直接"訓練或改造"免疫細胞去殺癌細胞，本文後面所提到”細胞治療”，大部分都是指這一類。

#細胞免疫治療簡介
細胞治療，其實非常的複雜，牽涉到非常多的事情，下面只是簡單敘述。
細胞治療，剛開始起家，大概是約2018年前後，開始有越來越多的細胞治療案例在病友團體裡面開始流傳，剛開始，聽到的是，病友去日本醫療機構或是日本醫療機構來台灣(???)幫病友進行細胞治療。但是為什麼?在之前，比較沒有聽說細胞治療，因為之前失敗經驗居多(遠在1986年就有人使用骨髓移植來治療大腸直腸癌 (J Clin Oncol. 1986 11:1586)。
細胞治療，在以前其實並不是一個很正規的治療(大多是第一期臨床試驗，病人不用出錢)，而且在學術機轉上，一直也沒有得到一個很大的突破，其轉淚點，一直要到約2013-2017，免疫相關標靶藥物治療(anti-PD1 / anti-PD-L1 藥物) 及 所謂的使用 CAR-T細胞(嵌合抗原受體T細胞療法)治療血液惡性腫瘤，獲得突破性的發展後，開始有學者，商務團體，藉由這些成功的某些案例，推廣更大規模的”不確定療效”的細胞治療 (外推使用)。真正所謂最成功的"細胞治療"，其實到目前為止，是用在血液惡性腫瘤的CAR-T細胞治療。

#細胞治療種類
因此細胞免疫治療可以根據直接訓練或改造免疫細胞的方式，簡單分成二類。(A). 訓練過的免疫細胞治療。或 (B). 改造過的免疫細胞治療。
也就是說，希望經由，直接訓練或改造過後的"免疫細胞"有能力去殺癌細胞。
(A). 訓練過的免疫細胞治療(沒有改造的免疫細胞治療 ，台灣目前特管法裡面要自費的細胞治療):
就是簡單將你自己的免疫細胞變多，做分類 (B 細胞， T 細胞， NK 細胞..等，選擇適當比例)，或加以簡單訓練 (接觸癌細胞)，希望訓練有素的免疫細胞，用人海戰術殺癌細胞。 舉例說，本來軍隊只有一千個，那就把它變成十萬個，變成十萬個還不夠(例如現代戰爭比的是資訊)，還要先演習訓練，再針對不同目標，派出不同軍隊，為了應付空中目標就需要飛彈。，為了要應付海軍，就需要火箭，因此就有不同的免疫細胞大軍排列組合用於臨床。 這一類的細胞治療，有一點點小小共同的問題，就是訓練過後的免疫細胞，似乎真的很難去認識及殺癌細胞。
(B). 改造過的免疫細胞治療 (即有改造的免疫細胞治療 ，台灣目前特管法裡面須走臨床試驗的細胞治療):
CAR-T就是這一類。有點像是魔鬼終結者一樣，但是就像電影魔鬼終結者演的一樣，改造過後的免疫細胞，有時候常常反過來殺死宿主(噬主)，就是在臨床上，有些人進行所謂改造過的免疫細胞治療，最後常常導致，嚴重免疫不良反應及風暴，反而使病人提早往生，未蒙其利先蒙其害(在日本做的細胞治療，比較常遇到!!)。

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健保失敗後的治療
hwt @ 2022/6/19
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如何治療 "多數健保給付" 抗癌藥物都失敗後的轉移性大腸直腸癌。

癌症的治療，其實是一個漫長的過程，有很多不確定的因素及結果，需要的人力，物力，隨著治療的進步，也越來越沉重。

但是，也因為醫療的進步，治療的種類也越來越多，因此這些種類的選擇也越來越複雜。

以下是筆者個人有限的一些理解及經驗，提供病患參考。

詳細的治療: 還是與您的主治醫師做討論。

癌症的治療，可以簡單分為3個步驟: (1). 確定診斷 (2). 目標設定 (3). 治療規劃。

(1). 確定診斷:
確定診斷，除了病理確定診斷外，需包括詳細的病情評估。例如。電腦斷層，基因檢測，病史詢問及生化血液抽血檢查，等。

在這些評估的過程中，有時候我們不是只有評估所謂的有問題的地方，或是說，我們不是只評估腫瘤的病灶，其他部位的詳細評估，也是非常重要的，因為治療不外乎效果及不良反應，針對腫瘤評估，我們可以找到適當的治療效果，但是針對非腫瘤的評估，卻可以讓病患免於一些不必要的不良反應，因此所謂的確定診斷，不是只有病灶的診斷，也括全身系統性的評估。

(2). 目標設定:
經過詳細評估之後，接著就可以設定所謂的"治療目標"。
治療目標，其實非常的連續及互動性。

當然最好的目標，就是治癒癌症，但是有時候是無法達到這個目標，因此目標或許有時候，是延長生命控制病情。甚至有時候是在控制病情的過程中，爭取治癒的機會，隨著醫療的進步，目標的設定是浮動的。

因此，在臨床上，分為2類:
(A) 以治癒為前提為目標:
(B) 以橋接治療為目標: 希望說我們在治療過程中，能夠讓病人橋接到治癒的機會。 但有時候，在目前的醫療環境之下，只能夠盡量控制病情。

(3). 治療規劃。
經過詳細的評估，目標設定之後，其實才是進入治療的規劃。
當然這種治療的規劃，隨著癌症的期別不一樣，其實就會有不一樣的規劃。

規劃，是非常重要的，筆者有限的經驗裡面，好的規劃可以讓你避免走向不需要的後續治療，也可以爭取最高的治癒機會，但是在這個治療過程中，需要高度的配合，因此有時候或許您覺得你沒有看門診是佔便宜了，其實在有些時候。是吃大虧(當然見仁見智)。

我還有藥物治療嗎?

接著下面要敘述的是，假設癌症的病患，面臨到所謂的自己國家設定的治療多數無效之後，要如何選擇適當的藥物及策略治療。

就像之前提過，目前的癌症治療，其實某方面，或許有一些不同的治療的選擇，但是不一定會給付，
有時是國外醫療進展的太快，
有時是國家財政考量。
因此，不同癌症都需要個別討論。要了解新的治療可能潛在好處跟壞處。
每一個藥物和策略的使用，都必須經過詳細的討論。

有經驗的醫生的解釋，當然是不可或缺，提供相對可能選擇，但是更重要的是，病患對自己的評估:

評估自己是否: 願意接受這樣的治療的好處跟風險包括費用，因此在筆者有限的經驗裡面，病患自己的評估比醫生的解釋更重要。

補充:
一般通常講的"頑固性"或"抗藥性"的大腸直腸癌，指的是，健保給付的 "所有抗癌藥物"都使用過一輪 (隨著醫療的進步，這不是一個絕對的定義，因為有時候放在後線藥物。治療效果實在是不是很好，如果有新的藥物發展，在某方面其實選擇健保給付的藥物，甚至不是絕對的是對的。)，且最後一次檢查還是惡化中的情形 (目前 4-5 線 )。
一般轉移性大腸直腸癌的病友，通常會在 1.5-3 年左右，面臨健保給付的所有藥物產生抗藥性治療失敗的情形，但是多數的病友在這當時，通常有時並無明顯症狀。這時可以選擇的藥物或處方常是自費或嘗試性選擇 (如下)。
不是不能治療，但是不能保證療效，有的人就是有效(甚至 一種救援性處方用了 1-2年)，有的人就是無效，跟醫師經驗，高度相關，宜詳細討論制定規劃。

以下列舉一些可能使用的治療方式
很多時候。病患不可能有太多時間去每種都試。或許我們只能夠盡量採最有效的方式，或者是在試的時候，盡量減少無法折返的機會，讓他有接受下一線治療的機會。這種事情就不用再問醫生為什麼了因為很多東西都是憑經驗機直覺。
# 參加臨床試驗 (2022/6/19)
全球偶爾有新藥的臨床試驗，如果剛好有新藥的臨床試驗，可以考慮參加。
(第三期臨床試驗尤佳，第三期比第二期安全有效，第二期比第一期安全有效)
好處: 不用錢，可能有效。
壞處: 可能沒效或有害。

# 雞尾酒試療法 (2022/6/19)
就像治療愛滋病有名的"雞尾酒療法"，把以前用過的藥物全部加起來使用，但是如何選擇適當的藥物當"基酒"及如何"調配"(劑量)，就看個人經驗。
隨著醫療的進展，這種搭配的方式。也是日新月異。其實最關鍵就在，國外的醫療進步非常迅速，有時候臨床醫師看到的原來建議的使用方式或許常常不是完全正確，甚至是國外已經建立了新用法，但是國內因為健保的財政或行政或藥廠策略問題，可能使用這樣的治療

"雞尾酒療法"，顧名思義就是，把很多藥物，全部在同一次化學治療療程中一起使用，但是，如何加在一起，用的好及巧，卻不是簡單可以形成的。因此需個別論之。

以大腸直腸癌來說: 原理上，有些治療藥物有 "1加1大於2" 的加乘效果 (減少抗藥性)，有時藥物的效果第一輪常沒有打透用盡，且實務上，有相似的處方有臨床試驗進行過。綜合這些條件，才能形成有效安全的雞尾酒療法。

以目前大腸直腸癌的雞尾酒療法的原則: 就是 (“益樂鉑定(oxaliplatin)” + ”癌療妥(irinotecan)” + “5-FU” ) +/- ( “爾必得舒(cetuximab)” 或 “癌思停(avastin)” / ”柔癌捕(zaltrap)” )及 其他新藥， 這種雞尾酒療法的強度，需視"治療的目地"來調整，不適合比照國外處方等同使用。

因為這種處方其不良反應一般較多。舉其中一種處方為例: RI-FOLFOXIR (台北榮總經驗):
效果 (使用於第 3-5 線時):
疾病控制率 (48.9% ) =部分緩解(15.6%) + 穩定(33.3% )
方式:
第一天 oxaliplatin 50-70% 最後一次使用劑量
第一到三天 5-FU 50-70% 最後一次使用劑量
第三天 irinotecan 50-70% 最後一次使用劑量
第三天 cetuximab 50-70% 最後一次使用劑量
第三天 avastin/zaltrap 50-100% 最後一次使用劑量
至於何種藥物為主角，需視之前治療反應決定。
不良反應: (所以藥物的不良反應都可能會出現，請參照個別藥物的不良反應)
血液性: 敗血性休克 (最嚴重有風險產生治療導致的死亡(罕見)，骨髓抑制....等。
非血液性: 腹瀉，口腔黏膜炎，發燒，神經毒性，胃口不佳，噁心，嘔吐，脫水，臟器穿孔，皮膚反應....等。
refer : Reduced-intensity FOLFOXIRI in Treating Refractory Metastatic Colorectal Cancer: A Pilot Study. Am J Clin Oncol. 2014 Oct 20.

#反覆使用以前有效的藥 (2022/6/19)

有時，藥物的效果常沒有打透用盡，(例如，輔助性化學治療完成後，6-10月後才又復發的情形，可以考慮再反覆使用)。 或者是像 爾必得舒_Erbitux 第一線使用如果效果不錯，第三線再一次"重複使用"，30-60%的人可能又會有效。
好處: 可能有效，有的不用錢。
壞處: 可能沒效。

# 使用健保不給付但國外有臨床試驗，適應症。(2022/6/19)
舉例:

= G12C 突變: 國外有新藥物。
= 柔癌捕Aflibercept: 針劑，需搭配化療。
= 朗斯弗 (Lonsurf): 加癌思停(Avastin)
= 免疫藥物治療: (吉舒達/Pembrolizumab//Keytruda, 保疾伏/Nivolumab/Opdivo, 益伏/Ipilimumab/Yervoy)， 2015/05 美國癌症年會發表一系列免疫治療在癌症治療的成效後，免疫治療是目前微衛星不穩定高(MSI-H)的的患者 標準治療之一。微衛星不穩定高的直腸癌的病患，也可以考慮。
= 像 BRAF V600E 突變，使用BRAF 抑制劑。
= Her-2有陽性變化: 乳癌用藥 ( RAS BRAF 沒突變)
= NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) 有融合重組變異: 有新藥(Larotrectinib)
= MGMT 有甲基化，先是 TMZ 有效再免疫藥物治療。
= Lenvatinib + pembrolizumab 或化療 (國外試驗)。

好處: 可能有效強化效果，但是效果常常需要更多臨床試驗的確認，因為早期的試驗，有時候常常稱效果比較好，後期就回到比較正常的狀態。
壞處: 要錢，無法預測的不良反應。

# 基因檢測 (2022/6/19)
基因檢測不是萬能，但是沒有基因檢測，在將來或許是萬萬不能。

因此基因檢測的效果必須隨著時間而改變在不同的年代及癌症或許有不同意義。還有不同用法。

因此下面簡單的敘述，只是在筆者寫下這個建議的時間點有效。

簡單來說，目前為止，所謂的次世代基因定序，就是把所謂的常見癌症的常見熱點基因組成一個組套(會這樣設計的原因，其實一個是因為財政的考量，另外一個是因為，就算做了全面性的基因檢測，如果沒有相對應的藥物治療，其實也沒有臨床意義，因此其實這整個組套的設計都是為了藥物外推使用而設計)，一次做檢查，把常見的有突變的基因找出來，再根據這些結果，去建議可能可以交互交叉使用的潛在有效藥物。
而這就是問題所在，因為是交叉外推去推論藥物使用，因此在使用的時候，除檢測結果之外，需根據"真正臨床試驗或使用的經驗"去應用，才能有效利用解釋。
很多文章的建議，常都是有偏差的(甚至筆者的建議，或許也有問題，但是我只能提供相對好的建議)。這樣的使用，絕對要跟你的主治醫師去做討論，而不是一味地查文獻資料(有些專家太跨域)。
重要的是，每種癌症都有他自己的主要的驅動基因，常常同一個有問題的基因在不同癌症扮演的角色，完全不一樣的。真的需要高度的臨床經驗來做建議，這也是目前台灣醫療很大問題，很多檢查只是賣硬體檢查，對軟體的重要一點都不重視。

= PI3KCA 愛克利(Alpelisib) 能夠抑制PI3K 活性。
= 腫瘤突變負荷量（tumor mutational burden, TMB）高: 免疫治療

#細胞治療(沒建議) (2022/6/19)
在目前為止(大腸直腸癌)
這種所謂的:
沒有改造或改造的細胞治療(日本台灣大陸)，筆者沒有看到很有效的案例(當然或許是筆者經驗不夠，你也不要問我!!)，如果病患，真的要選擇這種治療，建議多聽專家的意見，尤其是，"不是"替你進行細胞治療專家的意見。
如果你的專家跟你說很有效，大概你就要小心了。

HWT@ 2022/5/29
我想這是一個非常重要的雙盲臨床試驗

簡單來說，就是想證明在各種大型資料庫(包括台灣的健保資料庫)一直鼓吹的降血糖藥(Metformin 常見商品名格華止、庫魯化)可以預防癌症的概念是不是真的?
結論先說: 在這篇研究，沒辦法證實這個概念是真的，也警示了我們，做這種所謂的健保資料庫，其實在某方面是會導致醫療觀念的偏差，需要更加審慎小心。
國家應該把資源集中在更前瞻性的研究。
文章中有提到在後續的探索性分析中(Exploratory Analyses in the ERBB2+ Population)
ERBB2 status did not have a significant impact on the effect of metformin vs placebo on invasive disease-free and overall survival outcomes (P for interaction, .59 and .49, respectively)
但是具有這種特性的病人或許有值得探討的地方。 有興趣的人可以再去看文獻。
#
Metformin (常見商品名格華止、庫魯化)與 安慰劑 對 侵襲性乳腺癌患者，無病生存的影響：MA.32 隨機臨床試驗。
JAMA。 2022 年 5 月 24 日；327(20):1963-1973。

摘要
重要性：
Metformin (常見商品名格華止、庫魯化)是一種常用於治療 2 型糖尿病的藥，在觀察性和臨床前研究中與乳腺癌亞型的潛在有益作用有關。

目的：
確定對”無糖尿病”的乳腺癌患者給予”輔助”Metformin (常見商品名格華止、庫魯化)（與安慰劑相比）是否能改善預後。

設計、設置和參與者：
MA.32 是一項 3 期隨機、安慰劑對照、雙盲試驗，招募了 3649 名接受標準治療的高危非轉移性乳腺癌患者。 患者被隨機分組（根據激素受體 [雌激素受體和/或孕激素受體 {ER/PgR}] 狀態分層，陽性與陰性；體重指數，≤30 與 >30；人表皮生長因子受體 2 [ERBB2，以前HER2 或 HER2/neu]，陽性與陰性；以及任何與無化療）至 850 mg 口服Metformin (常見商品名格華止、庫魯化)每天兩次（n = 1824）或口服安慰劑每天兩次（n = 1825），持續 5 年。
主要結果和措施：
主要結果是激素受體陽性乳腺癌的無侵襲性無病生存。在 8 個次要結局中，分析了總生存期、無遠處復發生存期和無乳腺癌間隔期。

結果：
在 3649 名隨機患者（平均年齡 52.4 歲；3643 名女性 [99.8%]）中，所有 (100%) 均被納入分析。在第二次中期分析後，宣布 ER/PgR- 患者無效，因此對 2533 名 ER/PgR+ 患者進行了初步分析。 ER/PgR+ 組的中位隨訪時間為 96.2 個月（範圍 0.2-121 個月）。 465 名 ER/PgR+ 患者發生侵襲性無病生存事件。Metformin (常見商品名格華止、庫魯化)組侵襲性無病生存事件的發生率為 2.78/100 患者年，安慰劑組為 2.74/100 患者年（風險比 [HR]，1.01；95% CI，0.84-1.21；P = .93），Metformin (常見商品名格華止、庫魯化)組的死亡發生率為 1.46/100 患者年，而安慰劑組為 1.32/100 患者年（HR，1.10；95% CI，0.86-1.41；P = .47 ）。在中位隨訪 94.1 個月的 ER/PgR- 患者中，侵襲性無病生存事件的發生率分別為 3.58 和 3.60/100 患者年（HR，1.01；95% CI，0.79-1.30； P = .92)。在 ER/PgR+ 組中分析的 3 項次要結局均無統計學差異。
服用Metformin (常見商品名格華止、庫魯化)的患者比服用安慰劑的患者更頻繁地發生 3 級非血液學毒性事件（分別為 21.5% 和 17.5%，P = .003）。

結論和相關性：
在無糖尿病的高危可手術乳腺癌患者中，在標準乳腺癌治療中添加Metformin (常見商品名格華止、庫魯化)與安慰劑相比，並未顯著提高無侵襲性無病生存率。

HWT@2022/5/22

crc.uptocare.com

瑪雅試驗 J Clin Oncol 40:1562-1573

這應該是一個，非常重要的臨床試驗:

簡單來說，在經過治療無效後的"微衛星穩定"且"MGMT被甲基化"轉移性大腸直腸癌病人，先使用:
#第一部分治療2次: Temozolomide (two priming cycles of oral temozolomide 150 mg/sqm once daily, days 1-5, once every 4 weeks)，如果能夠穩定無惡化，再接續第二部分治療。
#第二部分治療: 雙重免疫治療 (ipilimumab 1 mg/kg once every 8 weeks and nivolumab 480 mg once every 4 weeks )。

結果:
共篩選716個病人，其中 204(29%)位病人符合條件，但最後只有135個進行第一部分治療。
其中有 102(76%)位病人無法進入第二部分治療 (因為死亡或者是疾病惡化)。
最後只有 33(24%)位病人疾病控制，進入了第二波治療並形成存活資料。
33位病人中，中位無病存活 7個月，中位整體存活 18.4個月，整體反應率是45 %。
簡單來說，這個臨床試驗，驗證這個治療的可行性，但是實務上，真的能夠撐到最後治療的病人，不是那麼多。需要後續的臨床試驗檢驗。

治療大腸直腸癌
其實
就跟目前處理新冠肺炎疫情一樣
是一個科學的議題
而不是政治議題
如果不是用科學去面對這個問題
只是用黑與白來把問題一分為二
最後就是荒腔走板
癌症的治療也是
只有用科學的方式去評斷告知好與不好讓病患自由選擇或許才是治療的真正方式
同樣在沒有新冠肺炎之前
根據統計數字
流行性感冒也是造成許多數萬病患往生
那我們在面對新冠肺炎時候
怎麼可能沒有致死率只有存活率？🙄

2022/4/24 @ HWT

#微衛星穩定的結直腸癌患者中，其中具有"外切核酸酶域突變" (EDM)的POLE 突變，對免疫治療似乎有效。
重點是POLE基因突變需是"外切核酸酶域突變" (exonuclease domain mutation (EDM))的POLE 突變(不是所有突變)
臨床試驗國際 J 癌症。 2022 年 6 月 15 日；150(12):2038-2045。
durvalumab 單藥治療先前治療的微衛星不穩定性高/錯配修復缺陷或 POLE 突變的轉移性或不可切除的結直腸癌患者的 II 期研究
抽象的
我們研究的目的是評估 durvalumab 在微衛星不穩定性高/錯配修復缺陷 (MSI-H/dMMR) 或聚合酶ε (POLE) 突變的轉移性或不可切除的結直腸癌 (mCRC) 患者中的臨床療效標準化療後疾病進展。
這項前瞻性、開放標籤、多中心、II 期研究納入了患有 MSI-H/dMMR 或 POLE 突變的 mCRC 患者，這些患者接受了至少一種先前的治療。參與者每 4 周靜脈內接受一次 durvalumab（1500 毫克）。主要終點是客觀反應率（ORR）。
在 33 名患者中，30 名患有 MSI-H/dMMR，3 名患有 POLE 突變的微衛星穩定 (MSS) CRC。中位隨訪時間為 11.2 個月（95% 置信區間 [CI]：7.3-15.0），ORR 為 42.4%（95% CI：25.5-60.8）。
在三名 POLE 突變的 CRC 患者中，一名具有外切核酸酶域突變 (EDM) 的患者獲得了客觀反應，但其他具有非外切酶域突變的患者疾病進展。
總體而言，未達到響應的中位持續時間，並且 85.7% 的響應在數據截止時仍在進行。 12個月無進展生存率為58.2%（95% CI：39.0-73.1），12個月總生存率為68.3%（95% CI：48.8-81.7）。 36.4% 的患者發生了 3 級治療相關的不良事件並且是可控的。總之，durvalumab 在患有 MSI-H/dMMR 或 POLE EDM 的 mCRC 患者中顯示出有希望的臨床活性，具有令人鼓舞的反應率和令人滿意的生存結果。在 POLE 突變的 mCRC 患者中，對 durvalumab 的臨床反應可能僅限於 EDM 患者

對BRAF突變的大腸直腸癌，或許雙標靶(anitEGFR antiBRAF)加上"化療"是另一選擇
臨床試驗

Eur J 癌症。 2022 年 3 月；163:152-162

西妥昔單抗(antiEGFR cetuximab)和威羅非尼(antiBRAF Vemurafenib)加 FOLFIRI（5-氟尿嘧啶/亞葉酸/伊立替康）治療 BRAF V600E 突變的晚期結直腸癌（改進）：一項開放標籤、單臂、II 期試驗
抽象的
背景：目前針對 v-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1 (BRAF) V600E 突變的結直腸癌患者的治療方案顯示出不令人滿意的療效。為了改善該領域的結果，我們評估了使用威羅非尼和西妥昔單抗聯合 FOLFIRI（5-氟尿嘧啶/亞葉酸/伊立替康）治療 BRAF V600E 突變的結直腸癌患者的新方案的安全性和有效性。

方法和材料：這是一項由研究者發起的、開放標籤、單臂、II 期試驗，在 BRAF V600E 突變的晚期結直腸癌患者中進行。患者有資格接受 FOLFIRI 聯合威羅非尼和西妥昔單抗。主要終點是客觀緩解率，次要終點包括疾病控制率、無進展生存期、總生存期和安全性。
結果：在 2018 年 1 月 12 日至 2021 年 6 月 18 日期間，我們篩選了 27 名患者，其中 21 人參加了本研究。療效分析顯示，意向治療人群的客觀緩解率為 81.0%（17/21；95% CI 57.4-93.7），而意向治療人群的客觀緩解率為 85.0%（17/20，95%CI 61.0-96.0）。符合協議的人群； 2名患者獲得完全緩解，15名患者獲得部分緩解。在整個隊列中，中位無進展生存期為 9.7 個月（95%CI 6.3-10.9），所有患者的中位總生存期為 15.4 個月（95%CI 8.5-15.4）。最常見的不良事件（3 至 4 級）是中性粒細胞減少症（8/21）、貧血（3/21）和皮疹（3/21）。

結論：Vemurafenib和西妥昔單抗可以安全地與FOLFIRI方案聯合使用，在BRAF V600E突變的晚期結直腸癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和可耐受的毒性。該方案需要在 III 期臨床試驗中進行進一步的隨機研究。